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Introdução

O ácido 1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolona-4-metilaminometanossulfônico, mais conhecido como dipirona, ou metamizol, é um fármaco muito utilizado pela população brasileira em diversas apresentações farmacêuticas (solução oral, injetável, comprimidos e supositórios), sendo comercializado principalmente como medicamento isento de prescrição (MIP)1.
Este fármaco é encontrado principalmente como um pó cristalino, quase branco e inodoro. É solúvel em água e em metanol, pouco solúvel em etanol e praticamente insolúvel em éter etílico, acetona, benzeno e clorofórmio2. Apesar de ser um AINE fraco, a dipirona é um potente analgésico e antipirético, sendo indicado para patologias como cefaléias, neuralgias e dores reumáticas, de fibras musculares lisas (por exemplo, cólica renal), pós-operatórias e de outras origens. Também é indicado para febres causadas por quadros onde a utilização do ácido acetilsalicílico (AAS) não é recomendada. É rapidamente absorvido pelas diferentes vias de administração. Por via oral, seu efeito antipirético é notado em aproximadamente 30 minutos, com duração entre 4 a 6 horas. É rapidamente hidrolisada pelo suco gástrico no metabólito ativo 4-N-metilaminoantipirina (MAA), que é prontamente absorvido pelo organismo. O mecanismo de ação consiste na inibição da síntese de prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos, e pela inibição reversível e irreversível da enzima ciclooxigenase (COX) em suas isoformas conhecidas 1 e 2. Suas ações ocorrem tanto no sistema nervoso central quanto sistema nervoso periférico3,4,5.
Alguns autores não recomendam o uso de dipirona6,7, sendo este fármaco proibido em países como EUA e Reino Unido. Isto é devido ao suposto efeito depressor da medula óssea, o que poderia levar a anemia aplástica e, principalmente, agranulocitose8,9,10.
Outros autores afirmam que este fármaco causa menos efeitos adversos do que o AAS11. Medicamentos a base de dipirona são amplamente utilizados em diversas áreas do mundo, como América do Sul, África do Sul, Oriente Médio e alguns países Europeus8,9,10. Vários estudos foram realizados para avaliar sua segurança. Segundo o Estudo Internacional de Agranulocitose e Anemia Aplástica (Estudo de Boston), publicado em 1986, não há associação com anemia aplástica. Quanto a agranulocitose, o risco é de 1,1 casos por milhão de usuários12,13. Segundo Ibañez et al.14, este risco aumenta com a duração do tratamento e desaparece após 10 dias da última dose administrada.
O Estudo de Boston, porém, foi criticado pela metodologia aplicada15. Em um encontro patrocinado pela ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) sobre a segurança da dipirona, chegou-se a conclusão de que a dipirona, quando comparada a outros analgésicos/antipiréticos presentes no mercado, apresenta a segurança e eficácia necessária para continuar a ser comercializada no Brasil como um MIP16.
Porém, apesar dos estudos mostrarem que a utilização da dipirona apresenta um bom risco-benefício, isto de nada adianta se os medicamentos produzidos com este fármaco não apresentarem a qualidade adequada. Qualidade é entendida não só como controle laboratorial do cumprimento de determinadas especificações, mas como algo que também garanta que o consumidor possa adquirir um medicamento eficaz e com perfil de reações adversas bem conhecido17. Qualquer medicamento deve, no momento do uso, ter sua ação farmacológica preservada, e a toxicidade da formulação deve se manter em níveis aceitáveis, conforme determinado por testes que antecedem sua comercialização18.
O controle de qualidade é a parte das Boas Práticas de Fabricação (BPF) que deve assegurar que um medicamento não seja liberado para a venda e uso até que sua qualidade seja julgada satisfatória19. As farmacopéias apresentam as bases sobre a qualidade dos medicamentos em suas diversas apresentações. Infelizmente, no mercado farmacêutico brasileiro há uma grande quantidade de produtos de qualidade duvidosa sendo comercializados. Um estudo apresentado pela ANVISA mostrou que, entre 1999 e 2003, 29% dos medicamentos recolhidos pela agência após denúncias realmente estavam fora das especificações adequadas de qualidade20.
A dipirona apresenta grande importância na prática clínica no Brasil. É um dos medicamentos recomendados para o tratamento dos sintomas da dengue21. Atualmente, faz parte da lista de medicamentos do programa Farmácia Popular do Ministério da Saúde22. Por ser utilizado para a produção de MIPs de baixo custo, sua procura pela população para tratmento de febres e neuralgias é grande. Assim, este trabalho tem como objetivo verificar a adequação das informações apresentadas nas bulas e nas embalagens de amostras de medicamentos que contém este princípio ativo, assim como verificar a qualidade físico-química dos mesmos, através da realização de alguns ensaios descritos na Farmacopéia Brasileira.

Materiais e métodos

Amostragem
Foram analisados três lotes diferentes de sete marcas de medicamentos contendo dipirona (referência, três genéricos e três similares) na forma farmacêutica solução oral acondicionada em frascos conta-gotas de 20 ml (500 mg/ml). Todos os lotes foram adquiridos pela farmácia SOS Farma, localizada em Cascavel – PR, para comercialização.

Informações impressas (embalagens e bulas)
Foi verificado, com a ajuda de tabelas baseadas na legislação, se as informações impressas nas embalagens primárias (material de acondicionamento que fica em contato direto com o produto), secundárias (material de embalagem que guarda o material de acondicionamento) e nas bulas dos medicamentos estavam de acordo com o exigido pela Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) 140/200323. O item III do Artigo 2° não foi utilizado, pois este item é exclusivo dos medicamentos com destinação hospitalar.

Ensaios físico-químicos de qualidade
Foram realizados os ensaios de identificação, doseamento e pH conforme a monografia da Farmacopéia Brasileira 4ª edição24. Também foi verificado o teor do fármaco considerando a equivalência em gotas descrita nas bulas de cada medicamento.

Teste de identificação.
A 2,0 ml da solução foram adicionados 2,0 ml de peróxido de hidrogênio 30% (p/p) e observou-se se ocorria desenvolvimento de coloração azul, que deveria desaparecer rapidamente, passando a vermelho intenso24.

Ensaio de doseamento.
Um volume equivalente a 250,0 mg de dipirona foi adicionado em um balão volumétrico de 100 ml. Em um erlenmeyer foram adicionados 10,0 ml da solução, 50,0 ml de água e 5,0 ml de ácido acético glacial. A mistura foi homogeneizada e titulada com solução de iodo (I2) 0,05 M SV, em temperatura abaixo de 15°C. Foi utilizado 1,0 ml de amido SI como indicador. Cada 1,0 ml de I2 0,05 M SV equivaleria a 17,57 mg de dipirona. O ensaio foi realizado em triplicata. O resultado esperado deveria estar no intervalo de 95 a 110%24. Para confirmação da linearidade do método dipirona grau analítico (Pharma Nostra Comercial LTDA) com teor de pureza declarado de 99,67% foi utilizada como padrão. Foram utilizados cinco pontos, dois abaixo e dois acima de 100%, em triplicata para cada ponto.

Uniformidade de dose.
Um volume equivalente a 500,0 mg (1,0 ml de solução) de dipirona foi adicionado em um erlenmeyer, utilizando a quantidade de gotas equivalente a 1,0 ml declarada na bula de cada medicamento. Foram adicionados 50,0 ml de água e 10,0 ml de ácido acético glacial. O ensaio foi realizado conforme a metodologia para doseamento com uma replicata para cada amostra, e o resultado esperado deveria apresentar o menor desvio possível em relação ao resultado do ensaio de doseamento para a amostra correspondente.

Análise do pH.
O pH de cada amostra foi verificado com pHmetro de bancada calibrado. O eletrodo foi mergulhado diretamente no medicamento em estudo. O resultado esperado deveria estar no intervalo de 5,5 a 7,024.

Resultados e discussão

Lotes de medicamentos contendo dipirona são comumente recolhidos pela vigilância sanitária por não estarem em conformidade com os limites estabelecidos pela Farmacopéia Brasileira24. Um levantamento realizado no site de inspeção de medicamentos da ANVISA (http://www.anvisa.gov.br/inspecao/index.htm#m) mostrou que 18 diferentes lotes de medicamentos contendo dipirona foram recolhidos e interditados entre 2000 e 2006. Isto mostra a necessidade de estudos quanto a qualidade de MIP, considerando a ampla procura deste tipo de medicamento pela população.
Medicamentos industrializados, em especial, devem apresentar a qualidade esperada dos mesmos, já que estabelecimentos como drogarias e postos de saúde não possuem infra-estrutura necessária para a realização de quaisquer ensaios de qualidade. Neste caso, o máximo que o farmacêutico responsável pode fazer é garantir que os mesmos sejam armazenados em locais que garantirão estabilidade físico-química e microbiológica. Porém, isto não é uma solução para aqueles produtos já adquiridos com problemas de qualidade.
O estudo da qualidade de medicamentos deve ser iniciado pela verificação das informações escritas do produto, já que o primeiro contato do paciente ocorre através das embalagens e bula. Estes itens devem atender todas as exigências legais, provendo apresentação, projeção, identificação, informação e compartimentalização para o produto, garantir a portabilidade, comodidade e aceitabilidade deste pelo paciente, além de estarem envolvidos no armazenamento, transporte, exposição e uso23,25,26.
Assim, a primeira etapa consistiu na conferência da adequação das embalagens primárias, secundárias e bulas das amostras à legislação vigente. Os resultados estão disponíveis nas tabelas de 1 a 5.
A tabela 1 apresenta as exigências legais quanto às embalagens primárias. Pode ser observado que a grande maioria das amostras estão em conformidade com a legislação, exceto o similar 1. A tabela 2 apresenta as exigências legais para embalagens secundárias, estando todas as amostras adequadas.

Tabela 1. Resultados da análise das informações apresentadas nas embalagens primárias.
Ref Gen 1 Gen 2 Gen 3 Sim 1 Sim 2 Sim 3
1. Nome Comercial S * * * S S S
2. Denominação genérica da subst. ativa S S S S S S S
3. Concentração da subst. ativa por unidade posológica S S S S S S S
4. Nome do detentor do registro S S S S S S S
5. Número do lote e data de validade S S S S S S S
6. Via de administração S S S S N S S
7. Telefone do SAC da empresa S S S S S S S
Ref: medicamento de referência; Gen: genérico; Sim: similar; S: consta; N: não consta; * não apresentam nome comercial.

Tabela 2. Resultados da análise das informações apresentadas nas embalagens secundárias.
Ref Gen 1 Gen 2 Gen 3 Sim 1 Sim 2 Sim 3
1. Nome comercial do medicamento S * * * S S S
2. Denominação genérica da substância ativa S S S S S S S
3. Nome e endereço do detentor do registro no Brasil S S S S S S S
4. Nome do fabricante e local de fabricação S S S S S S S
5. N° do CNPJ do titular do registro S S S S S S S
6. "Indústria brasileira" S S S S S S S
7. Nome do responsável técnico, CRF e sigla do Estado S S S S S S S
8. Número do lote S S S S S S S
9. Data de fabricação S S S S S S S
10. Data de validade S S S S S S S
11. M.S. seguido do número de registro no Ministério da Saúde S S S S S S S
12. Composição qualitativa e quantitativa S S S S S S S
13. Peso, volume ou quantidade S S S S S S S
14. Concentração do fármaco por unidade posológica S S S S S S S
15. Via de administração S S S S S S S
16. "Informações ao paciente, indicações, contra-indicações e precauções –
vide bula" com letra maior que 1,5 mm S S S S S S S
17. "Uso pediátrico, ou "Uso adulto" S S S S S S S
18. Código de barras S S S S S S S
19. Telefone do SAC da empresa S S S S S S S
20. Cuidados de conservação S S S S S S S
21. Frase "Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças" S S S S S S S
22. Apresentar tinta reativa e lacre ou selo de segurança. S S S S S S S
23. Nome comercial, assim como a denominação genérica, com letra maior que 1,5 mm e obedecendo a proporcionalidade S * * * S S S
24. Apresentar tinta reativa e sob a mesma, a palavra "qualidade" S S S S S S S
25. Tinta reativa colocada na lateral da embalagem secundária S S S S S S S
26. Em mesmo destaque e no mesmo campo de impressão, em tamanho de 50% do nome comercial, a denominação genérica da substância ativa, empregando a DCB# S * * * S S S
#DCB: denominação comum brasileira

Problemas maiores foram encontrados para as exigências legais das embalagens secundárias (tabela 3). Apenas os genéricos 2 e 3 apresentavam todos os itens. O genérico 1 e o similar 2 não apresentaram indicações e principais contra-indicações, e o similar 1 apresenta apenas a indicação. Porém, de acordo com a legislação, todos os produtos podem ser considerados aprovados, já que, como mostra a tabela 3 – item 2, caso estas informações não estejam na embalagem secundária, estas podem ser colocadas apenas na bula. Mas a ausência destas informações mesmo assim é preocupante. É pela embalagem secundária que o paciente esclarece dúvidas básicas a respeito do medicamento, somado ao fato de que não é incomum este produto ser guardado pelo paciente fora de sua embalagem primária e sem a bula.

Tabela 3. Resultados da análise da embalagens secundárias quanto as exigências legais.
Ref Gen 1 Gen 2 Gen 3 Sim 1 Sim 2 Sim 3
1. Incluir a descrição da indicação e principais contra-indicações S/S N/N S/S S/S S/N N/N S/N
2. Se não comportar todas as informações, deve apresentar bula S
S
S
S
S
S
S

3. Possuindo bula, apresentar na embalagem secundária: "informações, indicações, contra-indicações e precauções - vide bula" S S S S S S S
4. Frase: "Siga corretamente o modo de usar, não desaparecendo os sintomas, procure orientação médica" S S S S S S S

A tabela 4 apresenta os resultados para as embalagens secundárias dos quesitos exigidos especificamente para os medicamentos genéricos. Neste caso, todas as amostras estavam de acordo com a legislação vigente.


Tabela 4. Resultados da análise das embalagens secundárias dos medicamentos genéricos
Medicamentos Genéricos Gen 1 Gen 2 Gen 3
1. Identificação somente pela DCB S S S
2."Medicamento genérico Lei n° 9.787, de 1999", 30% da DCB, logo abaixo desta e em destaque S S S
3. Embalagem secundária, com logotipo que identifica o medicamento genérico S S S
4. Logotipo consiste em uma letra "G" estilizada e as palavras "medicamento" e "genérico" escritos na cor azul, inseridos em um retângulo amarelo. S S S
5. Fonte de "medicamento genérico" deve ser "Frutiger Bold Condensed". S S S
6. A palavra "medicamento" deve ter o mesmo comprimento da palavra "genérico" S S S
7. Tamanho do logotipo variável, mantendo as mesmas proporções. S S S
8. Embalagens de orientação vertical, utilizar a versão horizontal do logotipo S S S

Os maiores problemas foram encontrados nas bulas das amostras estudadas (tabela 5). Todas as amostras, incluindo o medicamento de referência, apresentaram a falta de alguma informação.

Tabela 5. Resultados da análise das bulas dos medicamentos.
Ref Gen 1 Gen 2 Gen 3 Sim 1 Sim 2 Sim 3
Tamanho da letra maior que 1,5 mm S S S N N S N
Identificação do Medicamento
1. Nome Comercial ou marca S S S S S S S
2. Denominação genérica (DCB) S S S S S S S
3. Forma farmacêutica S S S S S S S
4. Vias de administração S S S S S S S
5. Apresentações comercializadas S S S S S S S
6. "Uso Pediátrico e, ou, adulto" em destaque S S S S S S S
7. Composição: qualitativa e quantitativa para o princípio ativo S S S S S S S
qualitativa para excipientes S S S S S S S
8. Peso, volume líquido ou quantidade de unidades S S S S S S S
Informações ao paciente
1. Ação do medicamento, ou “como este medicamento funciona”? S S S S S S S
2. Indicações do medicamento, ou “por que este medicamento foi indicado”? S S S S S S S
3. Riscos do medicamento ou “quando não devo usar este medicamento”? S S S S S S S
4. Modo de usar ou “como devo usar este medicamento”? S S S S S S S
5. Dose em unidades de peso do medicamento/kg corpóreo e concentração do medicamento por unidade de volume S S S S S S S
6. Em destaque, na bula, a equivalência de gotas para cada ml S S S S S N S
7. Inclusão das informações:
“Siga corretamente o modo de usar. Não desaparecendo os sintomas, procure orientação médica” S S S S S S S
“Não use medicamento com prazo de validade vencido. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento” S S S S S N S
8. Conduta em caso de superdose ou “o que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez”? S S S S S S S
9. Cuidados de conservação e uso ou “onde e como devo guardar este medicamento”? S N S S S S N
10. Inclusão das seguintes expressões:
“Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance de crianças” S S S S S S S
“Este medicamento, após aberto, somente poderá ser consumido em (número) dias” N N N N N N N
Dizeres Legais
1. N° de Registro na ANVISA/MS S S S S S S S
2. Farmacêutico responsável com N° CRF S S S S S S S
3. Nome completo e endereço do fabricante e titular do registro S S S S S S S
4. CNPJ S S S S S S S
5. Telefone do SAC da empresa S S S S S S S

Três amostras (genérico 3, similares 1 e 3) apresentaram problemas com o tamanho da letra na bula, as quais eram menores que o tamanho especificado na legislação (1,5 mm). Este desvio pode comprometer o acesso as informações descritas, por dificultar a leitura das mesmas, especialmente o paciente apresentar limitações visuais, o que pode comprometer o tratamento.
Não foram encontrados problemas na identificação do medicamento, porém muitas informações aos pacientes estavam em desacordo com as especificações. A amostra similar 2 não apresentou a equivalência em gotas por mililitro (item 6), um desvio grave. Sem essa informação, o paciente pode vir a administrar uma dose menor que a dose correta, não ocorrendo o efeito terapêutico desejado, ou pode administrar uma dose maior que a necessária, levando a intoxicação medicamentosa. A ocorrência de intoxicações por um medicamento considerado seguro como a dipirona pode parecer improvável. Porém, levantamento realizado por Alonzo et al.27 mostrou que, de 22165 casos de intoxicações medicamentosas registradas por seis Centros de Controle de Intoxicações, 2263 (10,21%) eram por MIP, incluindo a dipirona.
No item 7, a amostra similar 2 não apresentou em sua bula, as informações: “Siga corretamente o modo de usar. Não desaparecendo os sintomas, procure orientação médica.” O genérico 2 e o similar 3 não apresentaram em sua bula a informação: “Não use o medicamento com prazo de validade vencido. Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.” O genérico 1 e o similar 3 não apresentaram quais devem ser os cuidados de conservação e uso (ítem 9). O maior problema encontrado era relacionado com o item 10, o número de dias após a abertura que cada medicamento poderia ser consumido. Nenhum medicamento apresentou esta informação, inclusive o de referência. O prazo de validade de um medicamento é garantido apenas enquanto este permanecer inviolado. Sem esta informação, um paciente pode vir a utilizar um produto estragado ou contaminado, especialmente para os medicamentos líquidos (soluções, xaropes, etc), mais propícios à contaminação microbiológica devido à presença de água em sua formulação.
Na parte 4, não houve problemas quanto aos dizeres legais descritos na bula.
Considerando as informações impressas, os similares 2 e 3 apresentaram o maior número de inadequações (cinco cada), seguindo pelo similar 1 e genérico 1 (quatro), genéricos 2 e 3 (dois) e referência (um).
Quanto à qualidade físico-química, todas as amostras foram aprovadas no ensaio de identificação, confirmando a utilização do fármaco em questão na produção dos medicamentos analisados.
Todas as amostras ficaram dentro do limite de pH especificado pela Farmacopéia Brasileira24, 5,5 à 7,0 (tabela 6). Este parâmetro representa a concentração de íons hidrogênio em uma solução aquosa. Valores abaixo de sete são considerados soluções ácidas, enquanto acima são básicas. Soluções com valor igual a sete são neutras. A determinação do pH é muito útil como ensaio de qualidade de medicamentos, pois esta propriedade está relacionada a fatores como estabilidade química e biocompatibilidade do princípio ativo28. Erros em seu ajuste durante o processo de formulação e em sua determinação podem favorecer tanto decomposição do princípio ativo (principalmente por hidrólise) quanto prejudicar sua atividade terapêutica. Porém, o ajuste do pH de um medicamento no valor ou no intervalo preferido nem sempre é possível. Assim, é necessário buscar um valor ou intervalo situado dentro dos limites de estabilidade do princípio ativo e que, ao mesmo tempo, favoreça o máximo possível a atividade terapêutica29,30.

Tabela 6. Resultados encontrados para a determinação do pH
pH A1 pH A2 pH A3 pH Médio Desvio Padrão
Ref 6,3 6,5 6,7 6,5 0,20
Gen 1 6,7 6,9 6,8 6,8 0,10
Gen 2 5,6 5,9 6,3 5,9 0,35
Gen 3 6,8 6,5 5,8 6,3 0,50
Sim 1 6,8 6,6 7,0 6,8 0,20
Sim 2 5,8 6,0 6,4 6,1 0,30
Sim 3 5,5 5,7 6,2 5,8 0,36

A legislação considera os métodos farmacopéicos como metodologias já validadas31. Mesmo assim, a linearidade do método de doseamento foi verificada antes de sua utilização efetiva. O resultado ficou próximo à unidade (coeficiente de correlação, R=0,996), confirmando a linearidade da metodologia utilizada. Assim, os resultados das análises de teor médio, ou doseamento (D), e uniformidade de dose (U) podem ser consultados na tabela 7.

Tabela 7. Resultados para os ensaios doseamento* (D, % ± CV%) e uniformidade de dose (U, mg/ml e %).
D A1 D A2 D A3 U A1 U A2 U A3
Ref 100,25%±0,84% 98,07%±0,73% 97,48%±0,74% 520,7 (104,14%) 503,1 (100,62%) 503,7 (100,74%)
Gen 1 96,89%±1,62% 100,32%±1,19% 105,49%±0,88% 502,6 (100,40%) 521,3 (104,26%) 540,8 (108,16%)
Gen 2 104,01%±1,26% 96,52%±1,38% 98,57%±1,15% 540,3 (108,06%) 498,7 (99,74 %) 522,9 (104,58%)
Gen 3 107,43%±2,27% 101,96%±0,79% 101,96%±1,15% 539,5 (107,90%) 506,3 (101,26%) 503,7 (100,74%)
Sim 1 91,70%±1,19% 106,05%±0,93% 110,33%±1,13% 454,2 (90,84%) 542,0 (108,40%) 560,4 (112,08%)
Sim 2 108,59%±3,05% 102,95%±1,00% 98,67%±0,91% 482,7 (96,54%) 460,3 (92,06%) 471,0 (94,20%)
Sim 3 103,12%±0,76% 94,35%±1,04% 96,42%±1,11% 508,3 (101,66%) 468,4 (93,68%) 490,3 (98,06%)
*Teor deve estar no intervalo de 95% a 110%; em negrito: resultados fora do esperado; CV%: coeficiente de variação em porcentagem.

Todos os lotes do medicamento de referência e todos os lotes de genéricos apresentaram-se dentro dos limites, tanto no estudo de doseamento quanto no de uniformidade de dose. Isso demonstra que os genéricos analisados estão em conformidade com a legislação, inclusive quando são comparados com o referência, uma das exigências para que possam ser considerados intercambiáveis. Os problemas começaram a surgir com medicamentos similares analisados, onde ao menos um lote de cada marca apresentou algum problema quanto ao teor de dipirona.
Dois lotes dos similares 1 e 2, e um lote do similar 3 não apresentaram as concentrações esperadas no ensaio de uniformidade de dose, mostrando que as quantidades de gotas equivalente a 1,0 ml declarada em suas bulas estão incorretas ou o gotejador da embalagem encontra-se descalibrado. Erros referentes ao número de gotas que equivalem a um determinado volume de solução (normalmente 1,0 ml para este tipo de medicamento), ou descalibração das gotas, podem trazer conseqüências graves ao paciente. A dose correta não seria administrada, o que poderia acarretar agravamento de um quadro patológico, seja por intoxicação medicamentosa (caso do similar 1, lote 3), seja por utilização de dose abaixo do preconizado (caso do similar 1, lote 1, similar 2, lotes 2 e 3, e similar 3, lote 2).
Caso os gotejadores das embalagens estivessem calibradas corretamente, mesmo que o teor estivesse abaixo ou acima do preconizado, a diferença entre os resultados encontrados no doseamento e no ensaio de uniformidade de dose deveria ser mínimo ou inexistente, já que o teor de fármaco presente seria o mesmo. No caso contrário, mesmo se o teor do medicamento estivesse de dentro dos limites, ainda assim poderia administrar uma dose abaixo ou acima do preconizado, prejudicando o esquema terapêutico. A tabela 8 informa o erro entre os resultados destes ensaios para cada amostra.

Tabela 8. Desvios entre os resultados encontrados (em módulo e %) para os ensaios de doseamento (D) e de uniformidade de dose (U).
Ref Gen 1 Gen 2 Gen 3 Sim 1 Sim 2 Sim 3
|DA1|-|UA1| 3,89 3,51 4,05 0,47 0,86 12,05 1,46
|DA2|-|UA2| 2,55 3,94 3,22 0,70 2,35 6,41 0,67
|DA3|-|UA3| 3,26 2,67 6,01 1,22 1,75 4,47 1,64
Erro Médio 3,23 3,37 4,43 0,80 1,65 7,64 1,26

O genérico 3 apresentou maior uniformidade entre D e U. Considerando os demais ensaios realizados, este pode ser considerado o produto com maior qualidade, mesmo em comparação com o referência, que apresentou maior erro médio.
A amostra de pior qualidade foi o similar 1, onde dois entre os três lotes analisados foram reprovados, um destes em ambos os ensaios D e U. A baixa amplitude entre os resultados fortalece a conclusão de que o produto apresenta quantidade de dipirona dissolvida fora dos limites farmacopéicos, apesar de, neste caso, a calibração das gotas apresentar um erro menor.
O similar 2 apresentou altíssimos erros entre D e U, mostrando que os gotejadores deste medicamento apresentaram-se totalmente descalibradas, sempre aquém da dose média, em especial para os lotes 1 e 2. Isto pode indicar a existência de problemas relativamente graves quanto as Boas Práticas de Fabricação implantadas pelo fabricante deste produto.

Conclusão e considerações finais

A qualidade de um medicamento é um conjunto de características e propriedades que o tornam apto para satisfazer as necessidades dos pacientes. A etapa do controle de qualidade (físico-químico e microbiológico) de medicamentos na indústria farmacêutica é indispensável, pois garante a adequação de um produto para sua utilização. Os ensaios de qualidade físico-químicos fornecem uma boa indicação se um medicamento foi produzido de forma adequada, com a utilização das matérias-primas adequadas nas quantidades adequadas.
Pela análise dos resultados obtidos, pode-se concluir que, ao menos para os marcas dos MIP aqui analisados, os produtos classificados como referência e genérico apresentam segurança quanto a sua qualidade físico-química. Porém, estes também apresentaram desvios quanto às informações apresentadas ao paciente, especialmente o genérico 1, mostrando que estes produtos também devem ser alvo de uma fiscalização sanitária adequada.
Os medicamentos similares infelizmente foram reprovados tanto nas informações impressas quanto nos ensaios relacionados ao teor de fármaco. Destaque para o similar 1, que não apresentou quatro informações que deveriam estar nas embalagens e na bula, e que apresentou dois lotes reprovados nos ensaios relacionados ao teor, sendo um deles reprovados em ambos os ensaios D e U. Isto pode ser considerado uma ocorrência grave, considerando que medicamentos assim classificados são tão freqüentes em drogarias, farmácias e postos de saúde tanto quanto genéricos e o referência. Isto consiste em um problema real para a população e para os farmacêuticos que os comercializam. A importância de um maior cuidado com a qualidade dos medicamentos similares já vem sendo assunto de algumas determinações da ANVISA e publicações há algum tempo32,33,34,35,36. Os resultados encontrados mostram que esta atenção deve continuar sendo dada e que se deve melhorar a fiscalização dos MIP.

Colaboradores

Este trabalho foi desenvolvido por AL Knappmann como parte de seu Trabalho de Conclusão de Curso (TCC) para obtenção do título de especialista em Controle de Qualidade – área Medicamentos, tendo EB Melo como orientador.

Referências bibliográficas
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