Abstract(resumo):

Este estudo de coorte retrospectivo investigou fatores associados à Síndrome Respiratória Aguda Grave (SRAG) ou óbito entre casos confirmados de COVID-19 atendidos em uma unidade de Atenção Primária à Saúde no Rio de Janeiro, entre agosto/2020 e janeiro/2022. A ocorrência de SRAG ou óbito foi identificada, respectivamente, nos Sistemas de Informação da Vigilância Epidemiológica da Gripe e de Informação sobre Mortalidade. Características individuais, sintomas e variante viral predominante foram as variáveis explicativas testadas em modelos de regressão logística. Dos 1708 episódios de COVID-19, 7 (4,2%) resultaram em SRAG, dos quais 17 (1,0%) foram a óbito. Entre os fatores de risco para SRAG, destacaram-se obesidade (OR: 19,71; IC95%: 7,47-52,77), gravidez (OR: 16,8; IC95%: 1,8-111,2), doença cardíaca crônica (OR: 6,6; IC95%: 1,1-28,4), diabetes (OR: 2,8; IC95%: 1,2-5,9), dispneia (OR: 7,0; IC95%: 3,6-13,6), febre (OR: 2,4; IC95%: 1,3-4,4) e adoecer no período de predomínio da variante Gamma. Não houve casos de agravamento durante o predomínio da variante Ômicron. Conclui-se que o risco de agravamento da COVID-19 depende de características individuais dos pacientes, bem como das variantes virais circulantes, enfatizando assim o papel essencial da vigilância contínua para identificar mudanças no cenário epidemiológico e orientar estratégias de prevenção e cuidado.

Keywords(palavra-chave):

COVID-19, Prognóstico, Atenção Primária à Saúde

Content(conteúdo):

INTRODUÇÃO
A COVID-19 geralmente se inicia com sintomas gripais como tosse, febre e dores no corpo (1). A maioria dos casos tem um curso autolimitado. No entanto, antes do início da vacinação, aproximadamente 15% dos pacientes evoluíam para pneumonia viral extensa, necessitando de internação hospitalar, e 5% necessitavam de terapia intensiva devido à insuficiência respiratória e outras disfunções orgânicas resultando em alta letalidade (2,3). No Brasil, até o final do ano de 2021, a pandemia da COVID-19 causou mais de 619 mil óbitos (4).
A identificação de indivíduos com maior risco de desenvolver doença grave é crucial para a elaboração de protocolos clínicos. Idade avançada, sexo masculino, diabetes mellitus, obesidade e imunossupressão foram alguns dos primeiros fatores de risco identificados (5-8). Uma revisão sistemática identificou centenas de modelos de predição do risco de agravamento da COVID-19, porém a maioria foi conduzida em ambiente hospitalar e apresentava limitações metodológicas (9). Um estudo de coorte de base populacional realizado no Reino Unido, após a introdução da variante Ômicron, incluiu mais de um milhão de casos e gerou um escore prognóstico, o QCOVID4. O modelo de predição final incluiu idade, sexo, índice de massa corporal, grupo étnico, escore de privação segundo área de residência, COVID-19 prévia, vacinação e uma lista de mais de vinte condições de saúde (6). Entretanto, a inclusão de características sociodemográficas específicas não permite a sua aplicação em outras populações.
No Brasil, cabe às Unidades de Atenção Primária à Saúde (APS) o primeiro atendimento aos casos suspeitos de COVID-19, o diagnóstico e o acompanhamento dos casos leves. Neste nível de atenção, a identificação de indivíduos com maior risco de agravamento permite o uso racional de recursos, direcionando estratégias como monitoramento remoto, oximetria domiciliar e terapia antiviral precoce para os mais vulneráveis. No Reino Unido, um modelo preditivo de internação foi desenvolvido com informações de pacientes atendidos na APS entre outubro de 2020 e outubro de 2021. O modelo, que incluiu idade, sexo, hipertensão, grau de dispneia e sensação de febre, mostrou-se adequado apenas para prever a não internação no grupo de menor risco (10).
Indicadores de risco socioeconômico são específicos para cada contexto, e mesmo marcadores clínicos podem diferir entre países e regiões com composição étnica e perfis de morbidade distintos. Além disso, ao longo da pandemia, o surgimento das variantes virais e a imunidade adquirida por infecção prévia ou por vacinação (11-13) resultaram em mudanças na transmissibilidade, apresentação clínica e gravidade da doença, acrescentando maior complexidade para a predição do agravamento.
A realização de estudos prognósticos na APS enfrenta desafios específicos como a raridade de eventos graves, que exige amostras maiores para análises robustas. Além disso, até meados de 2021, a baixa disponibilidade de testes diagnósticos limitava a confirmação de casos ambulatoriais. Apesar da alta incidência e mortalidade por Covid-19, observamos uma lacuna na literatura relacionada a estudos focados em populações atendidas na APS no Brasil.
Esse estudo busca preencher essa lacuna, avaliando fatores de risco associados à internação e ao óbito entre casos confirmados de COVID-19 atendidos em uma unidade de APS localizada em uma comunidade de baixa renda do município do Rio de Janeiro, contribuindo assim para a elaboração de estratégias adaptadas a esse contexto. Foram avaliadas as características sociodemográficas, os sintomas, as condições de saúde pré-existentes e o estado vacinal dos pacientes, além da variante viral predominante em cada período, ao longo de 18 meses.
MÉTODOS
Desenho e local do estudo
Trata-se de um estudo de coorte retrospectivo com base em registros de atendimentos realizados em uma unidade de APS no município do Rio de Janeiro, no período de 26 de agosto de 2020 a 31 de janeiro de 2022. A ocorrência do desfecho — Síndrome Respiratória Aguda Grave (SRAG) em até 15 dias ou óbito em até 30 dias após o atendimento — foi identificada nas respectivas bases de dados oficiais.
A Unidade tem uma população adscrita de cerca de 22 mil pessoas e está localizada em uma área com Índice de Desenvolvimento Humano (IDH) de 0,726, um dos menores do município. Segundo a rotina do serviço, todas as pessoas que compareciam à unidade com febre ou sintomas respiratórios eram avaliadas sequencialmente por um enfermeiro e um médico. Em cada atendimento, uma ficha padronizada era preenchida com campos fechados para sintomas e condições de saúde consideradas como potenciais fatores de agravamento (5,14). Os casos avaliados como suspeitos de COVID-19 (14) eram notificados e encaminhados para a coleta de swab nasofaríngeo visando à confirmação laboratorial. As amostras eram analisadas por meio do Teste Rápido de Antígeno (TRAg), realizado no local com o kit Celer Wondfo SARS-CoV-2 (15), ou encaminhadas para o Laboratório de Vírus Respiratórios, no Instituto Oswaldo Cruz (IOC/Fiocruz) para Transcrição Reversa seguida de Reação em Cadeia da Polimerase (RT-PCR).
Critérios de elegibilidade
Foram considerados elegíveis os pacientes com idade igual ou superior a 15 anos, com suspeita de COVID-19 e registro de resultado positivo em teste diagnóstico confirmatório coletado até o sétimo dia após o início dos sintomas. Registros de pacientes cujos atendimentos foram realizados até 90 dias após um teste positivo para COVID-19 foram excluídos da análise.
Fontes de dados
As informações dos atendimentos dos pacientes eram registradas em planilha eletrônica pelo Núcleo de Vigilância em Saúde (NVS) da Unidade de APS. Dessa forma, dados como idade, sexo, condições de saúde pré-existentes, sintomas e os resultados dos testes de diagnóstico para COVID-19, foram obtidos desta base de dados (BDNVS).
A essa base de dados foram agregadas informações sobre a variante viral predominante, no município do Rio de Janeiro, na data do início dos sintomas. Segundo o Relatório de Vigilância Genômica da Secretaria Municipal de Saúde (SMS-RJ) (16), após o predomínio inicial das cepas B.1.1.33 e Zeta, as variantes predominantes foram: Gamma (fevereiro a julho de 2021), Delta (agosto a novembro de 2021) e Ômicron (a partir de dezembro de 2021).
Embora informações sobre raça/cor fossem registradas nas fichas de atendimento, essas não eram digitadas na planilha eletrônica local (BDNVS), mas inseridas pelo NVS no e-SUS Notifica, sistema desenvolvido pelo Ministério da Saúde para a notificação de casos de síndrome gripal suspeitos e confirmados de COVID-19. Os dados de raça/cor foram então recuperados combinando-se o BDNVS com o e-SUS Notifica, tendo como chave de relacionamento o número da notificação. Esse processo também permitiu a recuperação de outras informações importantes, como o cadastro de pessoa física (CPF) e nome da mãe do paciente, utilizados no processo de pareamento com outras bases de dados para a criação da variável desfecho, que corresponde ao agravamento do estado de saúde do paciente, e para a obtenção de informações sobre as doses de vacina contra a COVID-19 aplicadas nesses pacientes.
Para a criação da variável agravamento, foram necessárias informações sobre a internação e/ou óbito dos pacientes diagnosticados com COVID-19. As notificações de Síndrome Respiratória Aguda Grave (independente da etiologia) e de COVID-19 que necessitaram de internação hospitalar foram obtidas do Sistema de Informações da Vigilância Epidemiológica da Gripe (SIVEP-Gripe). As informações de óbitos utilizadas no estudo foram obtidas no Sistema de Informações sobre Mortalidade (SIM). Foram selecionados todos os óbitos, ocorridos no Estado do Rio de Janeiro, em que COVID-19 foi incluída em qualquer campo (causa básica, linhas A, B, C, D e parte 2), identificados pelas codificações: B342, U071 e U072.
Por fim, os dados relativos ao estado vacinal dos pacientes, um marcador importante na prevenção das internações e na redução da mortalidade, foram incluídos em nossa análise por meio do acesso às informações disponibilizadas no Sistema de Informações do Programa Nacional de Imunização (SI-PNI).
Operacionalização do pareamento das bases de dados
Após a inclusão da informação sobre raça/cor, CPF e nome da mãe na BDNVS, procedemos ao pareamento das diferentes fontes de dados mediante a utilização das seguintes chaves de identificação: para o SI-PNI, CPF e nome completo com data de nascimento; para o SIVEP-Gripe, CPF, nome completo e data de nascimento; e para o SIM, nome completo e data de nascimento. Os pareamentos com o nome e a data de nascimento dos pacientes foram realizados com base em sete chaves de identificação (Quadro 1), representando diferentes níveis de aproximação. As informações sobre nome da mãe foram utilizadas somente para a confirmação dos dados encontrados.
Variável resposta e variáveis explicativas
A variável resposta “agravamento” foi definida como um desfecho composto pela ocorrência de SRAG (notificação no Sivep-Gripe) (14) em até 15 dias, ou óbito por COVID-19 (SIM) em até 30 dias após o início dos sintomas (12).
As variáveis explicativas foram selecionadas considerando a literatura especializada e as informações disponíveis nas fontes de dados. Incluíram dados sobre características demográficas dos pacientes, condições prévias de saúde autorreferidas, sintomas autorrelatados do episódio, além de uma variável tempo-dependente, indicativa da variante viral predominante no município na semana epidemiológica do início dos sintomas.
Assim, as variáveis individuais incluíram: sexo ao nascimento (feminino, masculino); faixa etária (15-29, 30-44, 45-59, ?60); diagnóstico autorreferido de diabetes mellitus, hipertensão arterial, doença pulmonar crônica (asma/bronquite, enfisema pulmonar), cardiopatia crônica, imunossupressão ou gravidez; sintomas de dor de garganta, dispneia, febre, tosse, cefaleia, perda do paladar, perda de olfato, coriza, artralgia, mialgia, diarreia, dor abdominal, vômitos e fadiga. Ainda em nível individual, incluiu-se a variável indicativa de obesidade, identificada pelo médico ou enfermeiro, e outra relativa ao estado vacinal do paciente que foi considerado “imunizado” se tivesse recebido dose única da Janssen ou duas doses das vacinas AstraZeneca, CoronaVac ou Pfizer/BioNTech no período de 15 dias a seis meses antes do atendimento (17). A variável idade foi categorizada em quatro faixas etárias, com intervalos de 15 anos, abrangendo os segmentos populacionais de jovens, grupos de meia-idade e idosos, com o objetivo de facilitar a interpretação dos resultados, tendo como base o grupo etário mais resumido presente nos estudos de carga de doença.
A variável tempo-dependente relativa à variante predominante no momento do início dos sintomas foi incluída como categórica representando quatro períodos: Pré-Gamma (agosto de 2020 a janeiro de 2021), Gamma (fevereiro a julho de 2021), Delta (agosto a novembro de 2021) e Ômicron (a partir de dezembro de 2021).
A variável referente a raça/cor não foi incluída nas análises por dois motivos: o primeiro foi a presença de 17% de dados ausentes e a impossibilidade de imputação, dada a ausência de informações sobre outras variáveis socioeconômicas, como renda e escolaridade. O segundo motivo foi a baixa confiabilidade dessa informação, evidenciada por uma divergência superior a 29% entre os bancos de dados do NVS e SI-PNI.
Análise estatística
A associação entre as variáveis explicativas e o agravamento foi investigada utilizando o modelo de regressão logística com a correção de Firth (18). Esse método, que utiliza uma função de verossimilhança penalizada, é recomendado para reduzir o viés nas estimativas dos parâmetros e seus respectivos erros-padrão em decorrência do número reduzido de eventos, principalmente em amostras pequenas. No caso da regressão logística, o método de Firth tem a vantagem de produzir estimativas finitas e consistentes dos parâmetros do modelo em cenários nos quais essas estimativas não são obtidas pelo método de máxima verossimilhança devido à separação completa ou quase completa em alguma variável explicativa do modelo.
Todas as variáveis estatisticamente significativas ao nível de 25% (p-valor <0,25) (19) nos modelos não-ajustados foram avaliadas quanto à multicolinearidade, usando o fator de inflação da variância (VIF). As variáveis com VIF menor que 2,5 (20) foram então incluídas no modelo ajustado e aquelas significativas ao nível de 5% foram posteriormente avaliadas quanto à presença de interações. A qualidade do ajuste do modelo foi verificada utilizando-se o teste de Hosmer e Lemeshow (19), e sua acurácia estimada pela área sob a curva característica de operação do receptor (AUC ROC), pela estimativa da Sensibilidade e Especificidade no limiar ideal e no ponto de corte de 0,5 (19). Análises adicionais foram conduzidas excluindo o período da variante Ômicron, devido à ausência de casos de agravamento nessa fase, com os resultados apresentados como material suplementar.
Todo o processamento dos dados foi realizado no ambiente do programa R, versão 4.2.1 (http://vv.r-project.org.br/), utilizando os pacotes: caret, dplyr, epiR, ggplot2, gtsummary, logistf, lubridate, performance, pROC e ResourceSelection.
A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Escola Nacional de Saúde Pública Sérgio Arouca, CAAE: 56708422.7.0000.5240.
RESULTADOS
No período de 26 de agosto de 2020 a 31 de janeiro de 2022, foram realizados na unidade de saúde 5.493 testes diagnósticos em pessoas com 15 anos ou mais atendidas com suspeita de COVID-19. Desse total, 1.708 foram confirmados por RT-PCR ou TRAg e incluídos na coorte do estudo (Figura 1). Os pareamentos com as bases de dados do SIVEP-Gripe e do SIM permitiram identificar, respectivamente, 72 (4,2%) casos de agravamento (SRAG) e 17 (1,0%) óbitos. Todos os óbitos estavam também registrados no SIVEP-Gripe, não sendo identificados óbitos extra-hospitalares.
A Tabela 1 apresenta as características da população do estudo, segundo a ocorrência de agravamento/SRAG. A maioria dos atendimentos por COVID-19 foi de mulheres (60,9%), com uma média de idade de 42,9 (±15,7) anos. Cerca de um terço dos pacientes (32,7%) estava imunizado na ocasião do atendimento, mas apenas 9,7% entre os casos que agravaram. As proporções de agravamento nos períodos Pré-Gamma, Gamma e Delta foram, respectivamente, de 3,2%, 10,2 % e 4,4%. Embora 35,2% dos episódios de COVID-19 tenham ocorrido durante o predomínio da variante Ômicron, nenhum agravamento foi observado nesse período.
A proporção de indivíduos imunizados e a ocorrência de casos graves variaram substancialmente ao longo do período estudado. A Figura 2 ilustra essa dinâmica, apresentando o número de casos confirmados de COVID-19 (barras), a proporção de casos graves (linha), e a proporção de imunizados (cor das barras), por mês do estudo. Observa-se que a proporção de casos graves foi maior entre fevereiro e junho de 2021. A partir de agosto de 2021, houve uma redução progressiva, tanto do número total de casos quanto do número de casos graves, concomitantemente ao aumento da proporção de imunizados. Em janeiro de 2022, após o surgimento da variante Ômicron, a tendência de queda da incidência foi interrompida, com um extraordinário aumento do número mensal de casos. Entre os casos atendidos neste mês, 83,4% já estavam imunizados e nenhum apresentou agravamento.
Na tabela 2, apresentam-se as razões de chance (OR) brutas e ajustadas, juntamente com seus respectivos intervalos de confiança de 95% (IC95%) para o conjunto de variáveis analisado. A colinearidade entre as variáveis incluídas no modelo ajustado não foi detectada. Os resultados do modelo logístico não ajustado mostraram chances de agravamento crescentes com a faixa etária, sendo significativamente maiores a partir de 45 a 59 anos, quando comparadas à faixa de 15 a 29 anos, o que se manteve após ajuste pelas demais variáveis. No modelo logístico ajustado, quatro sintomas mostraram associação estatisticamente significativa com a chance de agravamento, sendo dispneia (OR: 6,98; IC95%: 3,61-13,57) e febre (OR: 2,39; IC95%: 1,31-4,44) indicadores de maior risco, enquanto coriza (OR: 0,34; IC95%: 0,15-0,71) e perda de paladar (OR: 0,35; IC95%: 0,13-0,91) indicaram proteção. Comparando os resultados dos modelos não ajustados, observou-se que cefaleia e fadiga perderam significância após o ajuste pelas demais variáveis, enquanto febre passou a ser um preditor estatisticamente significativo.
Em relação às condições de saúde prévias, obesidade (OR: 19,71; IC95%: 7,47-52,77), gravidez (OR: 16,79; IC95%: 1,84-111,20), doença cardíaca crônica (OR: 6,60; IC95%: 1,10-28,38) e diabetes (OR: 2,77; IC95%: 1,26-5,92) foram aquelas que permaneceram significativas no modelo ajustado, mostrando-se como preditores independentes do risco de agravamento. A hipertensão arterial sistêmica, embora associada ao agravamento no modelo não ajustado, deixou de ser significativa após ajuste pelas demais variáveis.
Quanto às variantes virais, observou-se uma maior chance de agravamento entre pacientes atendidos no período em que a variante predominante foi a Gamma (OR: 2,83; IC95%: 1,40-6,04 ), e menor chance no período em que a Ômicron predominou (OR: 0,02; IC95%: 0,00-0,18). O estado vacinal, que se mostrou estatisticamente significativo e com efeito protetor em relação ao agravamento no modelo não-ajustado, perdeu sua significância estatística após o ajuste pelas demais variáveis.
A qualidade do ajuste do modelo, avaliada pelo teste de Hosmer e Lemeshow, apresentou um p-valor de 0,44, sugerindo uma boa adequação. A AUC ROC foi de 94,5% (IC95%: 92,5% - 96,6%), o que demonstra uma excelente capacidade discriminativa. Entretanto, no limiar ideal de Youden (0,34), o modelo teve uma especificidade de 98,6% (IC95%: 97,9%-99,1%), mas uma sensibilidade de apenas 45,8% (IC95%: 34,0%-58,0%). Modificando-se o limiar para aumentar a sensibilidade, é possível alcançar uma sensibilidade de 93,1% (IC95%: 84,5%-97,7%) com uma especificidade de 80,6% (IC95%: 78,6%-82,5%), o que resultaria em um valor preditivo positivo (VPP) de 17,4% (IC95%: 13,7%-21,6%) e negativo (VPN) de 99,6% (IC95%: 99,1%-99,9%) na população do estudo. A comparação da acurácia do modelo (96,4%; IC95%: 95,3%-97,2%) com a taxa de acerto ao classificar todos os indivíduos como pertencentes à categoria mais comum de não agravamento não evidenciou superioridade do modelo (p-valor: 0,12).
Devido à ausência de casos de agravamento no período de predomínio da variante Ômicron, realizamos uma análise adicional, mantendo apenas os episódios ocorridos antes desse período, cujos resultados são apresentados no Apêndice. Houve diferenças nas OR brutas relativas à imunização e a quatro sintomas: tosse e febre foram fatores de risco para agravamento; perda de olfato foi fator de proteção; dor de garganta e imunização não mostraram associação. Não foram observadas diferenças substanciais na magnitude ou significância estatística das medidas de associação ajustadas, obtidas pelos modelos de regressão múltipla, deste período e do período completo (incluindo os episódios da Ômicron).
DISCUSSÃO
Neste estudo, descrevemos as características de uma coorte de casos confirmados de COVID-19 atendidos na APS em até sete dias do início dos sintomas, identificamos a ocorrência de agravamento (SRAG ou óbito) e avaliamos a associação entre o agravamento e variáveis coletadas no primeiro atendimento na APS. Identificamos o agravamento em 4,2% (IC 95%: 3,3%-5,3%) dos casos, com um risco que variou de 0% (IC 95%: 0,0%-0,6%), durante o predomínio da variante Ômicron, a 10,3% (IC 95%: 7,7%-13,4%) durante o predomínio da Gamma. Após ajuste pelas demais variáveis, ter mais de 45 anos de idade, obesidade, doença cardíaca crônica ou diabetes mellitus; estar grávida; relatar dispneia ou febre, e adoecer no período de predomínio da variante Gamma foram fatores associados a um maior risco de agravamento. Por outro lado, apresentar coriza ou perda do paladar foram identificados como fatores de proteção.
A idade avançada está bem documentada na literatura como um fator de risco para hospitalização e óbito por COVID-19 (5,21). Em nosso estudo, a maior chance de agravamento já ficou evidente a partir da faixa etária de 45-59 anos, quando comparada à de 15 a 29 anos. A partir dos 60 anos de idade, essa chance já foi cerca de sete vezes a da faixa etária de referência.
Em relação às condições de saúde prévias, a obesidade foi a que apresentou maior risco de agravamento. De fato, a literatura indica um risco crescente com o aumento do índice de massa corporal (IMC), já a partir da categoria de sobrepeso, especialmente entre indivíduos mais jovens (22-24). Nossas estimativas, entretanto, foram mais altas do que as reportadas por estudos de outros países (22-24). Uma sobrerrepresentação dos graus mais elevados de obesidade entre os indivíduos classificados como obesos pode ter contribuído para aumentar o risco associado a essa condição. Além disso, características específicas da nossa população e o confundimento residual relacionado à raça/cor e condição socioeconômica, que não foram controlados nas análises, também podem ter influenciado esse resultado. Há evidências, por exemplo, de que o aumento do risco associado ao excesso de peso seja maior entre pessoas negras em comparação com pessoas brancas (25).
A gravidez mostrou-se também um fator de risco independente, aumentando consideravelmente a chance de agravamento. Esse resultado está em linha com estudos que mostram que as gestantes têm maior probabilidade de serem admitidas em unidades de terapia intensiva e receber ventilação mecânica do que as mulheres não grávidas, especialmente após os 35 anos de idade (26-28).
A doença cardíaca crônica e a diabetes já estão bem estabelecidas como fatores de risco importantes para o agravamento e morte pela COVID-19 (5,29-31). No entanto, a hipertensão arterial é reportada de forma menos consistente. De um modo geral, os estudos não demonstram um efeito significativo da hipertensão após o controle por idade e outras comorbidades, sugerindo que o maior risco entre os hipertensos pode estar relacionado a outras condições mais prevalentes nesse grupo populacional (6,32). Em nosso estudo, de modo similar, a hipertensão perdeu significância após o ajuste pelas demais variáveis.
A dispneia foi o principal sintoma preditor de internação ou óbito, corroborando os achados de outros estudos (7,9,10). Não encontramos na literatura estudos que abordassem a coriza ou a perda de paladar como fatores prognósticos em casos confirmados de COVID-19, mas é possível que reflitam um padrão de acometimento mais restrito às vias aéreas superiores.
Quanto às variantes virais, identificou-se a Gamma como fator de risco relacionado ao agravamento. De fato, a maior proporção de casos que agravaram foi observada no período de predominância da Gamma (10,2%), enquanto a menor foi registrada durante a predominância da Ômicron, período em que nenhum caso de agravamento foi identificado. Esses resultados se assemelham aos relatados em estudos realizados no Brasil, que identificaram a segunda onda de COVID-19, com predomínio da variante Gamma, como a mais letal, com uma média nacional de 21 mil óbitos por semana epidemiológica (34).
O estado vacinal, que no modelo não-ajustado apareceu como um fator protetor contra o agravamento da COVID-19, também deixou de ser relevante após o ajuste por outras variáveis, com destaque para a variante predominante no período. Durante o predomínio da variante Ômicron, 83,4% dos casos atendidos estavam imunizados, valor próximo aos 90% observados para a população adulta do município do Rio de Janeiro na mesma ocasião (34). A ausência de casos graves nesse período do estudo, provavelmente resultante da maior concentração de pessoas imunizadas aliada à menor capacidade da Ômicron de causar casos graves (11,12,36), prejudicou a investigação da interação entre as variáveis variante viral e imunização, além de comprometer a avaliação do papel da imunização como fator de proteção contra o agravamento. As análises exclusivamente do período pré-ômicron não evidenciaram efeito da vacinação.
Este estudo se destaca por ser baseado em dados do mundo real, onde o ambiente não é controlado pelo pesquisador, o que pode representar vantagens quanto à sua aplicabilidade, mas também resulta em algumas limitações. O nível de detalhamento e de precisão das informações reflete o processo de trabalho de uma unidade de APS, assim como as deficiências inerentes aos sistemas de informação.
A baixa confiabilidade dos dados sobre raça/cor, com elevada discordância entre o e-SUS Notifica o SI-PNI, tornou impraticável o uso dessa variável, apesar de se reconhecer a sua relevância como preditor prognóstico, evidenciada pela maior mortalidade por COVID-19 na população negra no Brasil (39,40). A informação sobre obesidade, importante fator prognóstico (22-24), foi baseada na identificação pelo profissional de saúde, sem o registro dos dados de peso e altura, refletindo o modelo de registro adotado pelo sistema de notificação de casos de síndrome gripal e-SUS-VE. Essa forma de aferição pode ter levado à identificação predominante dos casos mais graves, resultando na superestimação do risco associado à obesidade e dificultando tanto a comparação com estudos baseados no índice de massa corporal quanto a generalização dos nossos resultados para essa condição.
Considerando que etnia, renda e escolaridade já foram identificadas como fatores associados ao agravamento (6,13,38), a ausência de informações socioeconômicas e de raça/cor dos pacientes configura uma importante limitação deste estudo. Além de inviabilizar a análise de sua associação com o agravamento, essa lacuna impossibilitou o ajuste das medidas de associação das demais variáveis por estas características, aumentando o risco de confundimento residual.
A identificação dos casos graves foi realizada por meio de relacionamento das informações dos atendimentos com dados secundários dos bancos dos Sistemas de Informação do Ministério da Saúde. Nesse procedimento, a sensibilidade na identificação do desfecho pode ser comprometida por falhas no pareamento dos casos, decorrentes da ausência de chaves de identificação mais robustas ou de problemas nas chaves baseadas em nomes ou datas de nascimento, que estão sujeitas a erros de grafia e dígitos. Para minimizar esse problema, além de CPF e cadastro nacional de saúde (CNS), utilizamos outras sete chaves de identificação combinando partes do nome e da data de nascimento, o que, acreditamos, tenha alcançado uma alta sensibilidade na identificação dos desfechos. A identificação do agravamento também pode ter sido comprometida pela subnotificação de casos de SRAG no Sivep-Gripe. Entretanto, as principais deficiências apontadas nesse sistema se referem à incompletude de informações sobre etiologia e evolução dos casos e não ao registro inicial (41,42).
Cabe ressaltar que em outra coorte de casos atendidos na APS no Brasil, entre abril e maio de 2020, observou-se uma frequência de SRAG de 6,8% (43), valor que está dentro da faixa que observamos nos períodos em que predominaram as diferentes variantes (0 a 10,2%). No município do Rio de Janeiro, a razão média entre casos de COVID-19 e confirmados no período do estudo foi maior: 7,9%. A menor taxa de confirmação diagnóstica dos casos leves, especialmente durante o primeiro ano da pandemia (44), além da inclusão de atendimentos iniciais de emergências e hospitais, onde o perfil dos pacientes é de maior gravidade, justifica essa diferença (43).
Embora muitos dos fatores de risco identificados sejam bem estabelecidos, a importância relativa desses fatores pode variar. Considerando que o estudo foi conduzido com dados de atendimento de uma única unidade de APS em uma área de baixa renda do Rio de Janeiro, é preciso cautela ao generalizar esses resultados para populações com perfis distintos. O número relativamente pequeno de desfechos (SRAG ou óbito) no período, característico de uma população de baixo risco como a da APS, foi outra limitação deste estudo, que tornou as estimativas menos precisas, com intervalos de confiança amplos, a despeito do uso de um modelo mais adequado para esse tipo de problema.
Diferenciando-se da maioria dos estudos prognósticos em COVID-19, que se baseia em dados hospitalares de países desenvolvidos (10,37), este estudo usou informações coletadas na rotina de uma unidade de APS brasileira, com um formulário simples e adaptável a serviços semelhantes. Isso permitiu a avaliação de fatores de risco relativos ao primeiro atendimento, no estágio inicial da doença. Além disso, o longo período do estudo permitiu investigar o efeito das variantes virais e do estado vacinal na ocorrência de internação ou óbito.
Embora a acurácia do modelo preditivo tenha sido alta (96,4%), sua sensibilidade foi baixa (45,8%), evidenciando que a acurácia (proporção de acertos) pode superestimar a capacidade discriminativa de um modelo quando o evento predito é muito raro. A mudança no ponto de corte para alcançar uma sensibilidade de 93%, resultou em uma queda da especificidade para 80,6% e um valor preditivo positivo de apenas 17,4% na população do estudo. Se o modelo fosse aplicado para identificar pacientes de alto risco nesta população, isso equivaleria, por exemplo, a monitorar seis pessoas para cada uma que realmente agravasse (SRAG ou óbito), o que poderia ser um ganho de eficiência no monitoramento. Entretanto, é provável que as mudanças decorrentes da imunização e do surgimento de novas variantes, como a substancial redução do risco de agravamento coincidente com o surgimento da variante Ômicron, comprometam o desempenho do modelo para casos futuros.
CONCLUSÃO
Ao longo da pandemia, modificações nas características genéticas do vírus e na susceptibilidade das pessoas à infecção, seja pela imunização ou pela infecção prévia, tornaram a elaboração de modelos de predição prognóstica para casos de COVID-19 uma tarefa progressivamente mais desafiadora.
Nosso estudo corrobora achados sobre um conjunto de fatores de risco para agravamento mais comuns na população geral, como idade avançada, gravidez, obesidade, diabetes e doença cardíaca crônica. No entanto, não dispôs de informações suficientes para investigar o risco associado a fatores socioeconômicos, e nem poder estatístico para identificar fatores de risco menos frequentes ou a proteção conferida pela vacinação. Apesar dessas limitações, produziu um modelo útil para compreender os fatores envolvidos no agravamento ao longo do período do estudo, no contexto da APS do Rio de Janeiro.
Futuras mudanças no cenário epidemiológico podem exigir novas estratégias de vigilância e controle da COVID-19. É essencial manter a vigilância genômica e epidemiológica, além de assegurar uma comunicação eficiente com os profissionais de saúde envolvidos na assistência direta. Isso inclui alertas sobre novas formas de transmissão ou apresentação clínica da doença, garantindo a identificação e a assistência oportunas aos pacientes.
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