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¿El uso de antimicrobianos durante el embarazo impacta en el exceso de peso en la primera infancia? Resultados del estudio de Cohorte de Nacimientos de Pelotas (Brasil) de 2015
Título resumido: uso de antimicrobianos y exceso de peso en niños

Andréa Dâmaso Bertoldi1 (https://orcid.org/0000-0002-4680-3197)
Thaynã Ramos Flores1 (https://orcid.org/0000-0003-0098-1681)
Marysabel Pinto Telis Silveira2 (https://orcid.org/0000-0002-6453-8534)
Isabel Emmerick3 (https://orcid.org/0000-0002-0383-2465)
Alexandra Crispim Boing4 (https://orcid.org/0000-0001-7792-4824)
Mariângela Freitas Silveira1 (https://orcid.org/0000-0002-2861-7139)
Grégore Iven Mielke5 (https://orcid.org/0000-0003-4568-6440)

1Programa de Postgrado en Epidemiología, Universidad Federal de Pelotas, Pelotas, Brasil
2Programa Multicéntrico de Postgrado en Ciencias Fisiológicas, Departamento de Fisiología y Farmacología, Universidad Federal de Pelotas, Pelotas, Brasil
3División de Cirugía Torácica – Departamento de Cirugía – UMass Memorial Healthcare/Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts, Worcester, Massachusetts, EE. UU.
4Programa de Postgrado en Salud Pública, Universidad Federal de Santa Catarina, Florianópolis, Brasil
5Escuela de Ciencias del Movimiento Humano y la Nutrición, Universidad de Queensland, Brisbane, Queensland, Australia

Autora correspondiente: Thaynã Ramos Flores (floresrthayna@gmail.com) Programa de Postgrado en Epidemiología, Universidad Federal de Pelotas, Calle Marechal Deodoro, 1160 3° piso, Pelotas, RS 96020-220, Brasil.

Resúmen:
Objetivo: Este estudio tuvo como objetivo investigar la asociación entre el uso de antimicrobianos durante el embarazo y el exceso de peso en niños de 3, 12, 24 y 48 meses de edad. Métodos: Se analizaron los datos de los participantes del estudio de cohorte de Nacimientos de Pelotas (Brasil) de 2015 (N = 4.275). El uso de antimicrobianos durante el embarazo se evaluó mediante cuestionarios estandarizados y el exceso de peso se definió como el IMC para la edad en puntuación z ≥ 1. Resultados: Más del 43% de las mujeres utilizaron al menos un antimicrobiano durante el embarazo. En general, la mayoría de las asociaciones investigadas entre el uso de antimicrobianos durante el embarazo y el exceso de peso en los niños fueron nulas. En promedio, los niños cuyas madres usaron antimicrobianos en un trimestre del embarazo tuvieron una puntuación z de IMC para la edad a los 12 meses de 0,11 (IC del 95%: 0,01; 0,20) más alta que aquellos de madres que no usaron antimicrobianos. Se observó un mayor riesgo de exceso de peso a los 48 meses [RR= 1,13 (IC 95%: 1,04; 1,23)] entre los niños cuyas madres utilizaron antimicrobianos en el primer trimestre del embarazo. Conclusión: Dado que la mayoría de las asociaciones investigadas tuvieron resultados nulos o una pequeña magnitud de asociación, este estudio no respalda hallazgos previos de que el uso de antimicrobianos durante el embarazo impacta sobre el exceso de peso en la primera infancia.
Palabras clave: Embarazo, Infancia, Atención Prenatal, Antimicrobianos, Sobrepeso, Obesidad, Estudios de Cohortes.

Resumo
Objetivo: Investigar a associação entre o uso de antimicrobianos durante a gestação e o excesso de peso em crianças de três, 12, 24 e 48 meses de idade. Métodos: Foram analisados dados de participantes da Coorte de Nascimentos de Pelotas, Rio Grande do Sul, Brasil, 2015 (N=4.275). O uso de antimicrobianos durante a gestação foi avaliado por meio de questionários padronizados e o excesso de peso foi definido como IMC para idade no escore-z ≥ 1. Resultados: Mais de 43% das mulheres utilizaram pelo menos um antimicrobiano durante a gestação. De modo geral, a maioria das associações investigadas entre o uso de antimicrobianos durante a gestação e o excesso de peso em crianças foi nula. Em média, as crianças cujas mães usaram antimicrobianos em um trimestre de gestação apresentaram um escore-z de IMC/idade de 12 a 0,11 (IC95% 0,01; 0,20) maior do que aquelas de mães que não usaram antimicrobianos. Observou-se aumento do risco de excesso de peso aos 48mo [RR= 1,13 (IC95% 1,04;1,23)] entre as crianças cujas mães utilizaram antimicrobianos no primeiro trimestre de gestação. Conclusão: Dado que a maioria das associações investigadas teve resultados nulos ou de pequena magnitude de associação, este estudo não suporta achados anteriores de que o uso de antimicrobianos durante a gestação impacta o excesso de peso na primeira infância.
Palavras-chave: Gravidez, Infância, Pré-natal, Antimicrobianos, Sobrepeso, Obesidade, Estudo de coorte.
 
INTRODUCCIÓN

Los factores adversos que actúan en el período embrionario, fetal e início de la vida pueden resultar en adaptaciones en el desarrollo humano1,2. Estas adaptaciones ocurren debido a un proceso de programación biológica que produce cambios estructurales, fisiológicos y metabólicos, que influyen en la aparición de enfermedades a lo largo de la vida1,2.

Estudios anteriores han sugerido que la exposición prenatal a los antimicrobianos podría estar asociada con el desarrollo de sobrepeso y obesidad durante la niñez3,4,5, pero aún no está claro si el uso materno de antimicrobianos durante el embarazo tiene asociación causal con el sobrepeso y la obesidad durante la niñez. Los mecanismos fisiopatológicos pueden explicar esta relación. Por ejemplo, la interferencia en el microbioma de la madre causada por el uso de antimicrobianos durante el embarazo, que juega un papel importante en la circulación placentaria fetal6,7 puede alterar la colonización y maduración del microbioma intestinal del lactante y aumentar la susceptibilidad a la obesidad8.

Los estudios observacionales sobre la asociación entre el uso de antimicrobianos durante el embarazo y el sobrepeso y la obesidad en los niños han mostrado hallazgos contradictorios. En Estados Unidos, los participantes de una cohorte con 436 niños que estuvieron expuestos a antimicrobianos durante el segundo o tercer trimestre del embarazo tuvieron 84% más de riesgo de obesidad que aquellos no expuestos8. Además, un estudio realizado en China identificó que el uso de antibióticos durante el embarazo se asoció positivamente con el riesgo de obesidad a los cinco años de vida. Por otro lado, en una cohorte de 43.435 niños daneses, la exposición prenatal a antimicrobianos de pequeño espectro no se asoció con el sobrepeso a las edades de 7 y 11 años4. Además, en una cohorte de 53.320 niños, el uso de antibióticos durante el embarazo no se asoció con el IMC-z en la infancia a los cinco años de edad9.

Aunque los estudios observacionales prospectivos proporcionan información importante, las relaciones entre el uso de antimicrobianos durante el embarazo y el desarrollo de sobrepeso en la primera infancia aún no se comprenden bien. Además, las relaciones observadas en estudios basados en poblaciones son susceptibles a sesgos debido a factores de confusión contextuales residuales o no medidos10. Por otra parte, hasta la fecha, la mayoría de los estudios que investigaron la asociación entre el uso de antimicrobianos durante el embarazo y el sobrepeso en la primera infancia carecen de información sobre el momento de uso, el tipo de espectro, la clase del antimicrobiano y variables críticas de confusión como la obesidad materna y diabetes gestacional11.

Asi, el objetivo de este estudio fue investigar la asociación entre el uso de antimicrobianos durante el embarazo y el sobrepeso en niños brasileños a los 3, 12, 24 y 48 meses de edad.

MÉTODOS
Población y muestra
Este estudio utilizó datos del estudio de la cohorte de nacimientos de 2015 de Pelotas (Brasil). Esta cohorte poblacional inscribió al 99% de los niños nacidos en todos los hospitales de maternidad de Pelotas, una ciudad situada en el sur de Brasil con aproximadamente 350.000 habitantes, cuyas madres vivían en el área urbana del municipio o en Jardim América en 2015 (n=4.219 madres, 4.275 niños). Se realizó un estudio prenatal con el 73,8% de las mujeres cuyos hijos fueron inscritos en la cohorte (n=3.155). Para ello, se visitaron o contactaron semanalmente todas las 123 unidades de salud y clínicas privadas que brindaban atención prenatal en la ciudad entre mayo de 2014 y diciembre de 2015, con el fin de identificar a las mujeres embarazadas que se esperaba que dieran a luz entre el 1 de enero y el 31 de diciembre de 2015.

Las madres y los niños fueron invitados a participar en nuevas recolecciones de datos cuando los niños tenían 3 (97,2%), 12 (95,4%), 24 (95,4%) y 48 meses de edad (95,4%). Se realizaron entrevistas domiciliarias a los 3 y 12 meses. En cambio, a los 24 y 48 meses, las evaluaciones de seguimiento se llevaron a cabo en la clínica de investigación en el Centro de Investigación Epidemiológica de la Universidad Federal de Pelotas. De los 4.275 niños nacidos en 2015 y cuyas madres proporcionaron información sobre el uso de medicamentos durante el embarazo, 4.056, 3.948, 3.718 y 3.757 contaban con datos antropométricos cuando tenían 3, 12, 24 y 48 meses, respectivamente. La recolección de datos y las mediciones fueron estandarizadas y realizadas por asistentes de investigación capacitados a través de RedCap12. Se han publicado detalles adicionales sobre el diseño y los protocolos del estudio previamente13.

Uso de antimicrobianos durante el embarazo
La información sobre el uso de antimicrobianos durante el embarazo se recopiló utilizando cuestionarios estandarizados durante las evaluaciones prenatales y perinatales, mediante las siguientes preguntas: "¿Utilizó algún medicamento durante el embarazo?" y "¿Cuáles son los nombres de los medicamentos que utilizó durante el embarazo?"14. Posteriormente, se utilizó la Clasificación Anatómica Terapéutica química (ATC) de la Organización Mundial de la Salud15 para clasificar los medicamentos por grupos terapéuticos hasta el quinto nivel. Para este estudio, se consideró el uso de medicamentos en el grupo J, que son antimicrobianos para uso sistémico. Además, los antimicrobianos fueron clasificados según su espectro en de espectro estrecho o de espectro amplio. Se consideran antimicrobianos de espectro estrecho aquellos que actúan sobre pocos tipos de bacterias, por ejemplo, solo sobre grampositivas (gram +) o solo sobre gramnegativas (gram -), y de espectro amplio aquellos capaces de inhibir varios tipos de bacterias. En este estudio, se consideraron como de espectro estrecho los siguientes antimicrobianos: J01MB02 ácido nalidíxico; J01CA04 amoxicilina; J01CA01 ampicilina; J01CE01 penicilina benzatina; J01DB cefalosporinas de primera generación; J01XX05 metenamina; J01XE01 nitrofurantoína; J01MA06 norfloxacino; J04AB02 rifampicina; J01CE02 fenoximetilpenicilina; J01CF04 oxacilina; J01XA01 vancomicina. Y se consideraron de espectro amplio los siguientes antimicrobianos: J01MB02 ácido nalidíxico; J01CA04 amoxicilina; J01CA01 ampicilina; J01CE01 penicilina benzatina; J01DB cefalosporinas de primera generación; J01XX05 metenamina; J01XE01 nitrofurantoína; J01MA06 norfloxacino; J04AB02 rifampicina; J01CE02 fenoximetilpenicilina; J01CF04 oxacilina; J01XA01 vancomicina16.

Se investigaron las siguientes variables binarias (sí/no) relacionadas con el uso de antimicrobianos durante el embarazo: a) Uso de al menos un antimicrobiano durante el embarazo; b) uso de antimicrobiano durante el primer trimestre del embarazo; c) uso de antimicrobiano durante el segundo trimestre del embarazo; d) uso de antimicrobiano durante el tercer trimestre del embarazo. Además, se analizaron el número de trimestres del embarazo en los que se utilizaron antimicrobianos (ninguno; uno; dos o tres), el uso de al menos un antimicrobiano de espectro estrecho durante el embarazo (sí/no), y el uso de al menos un antimicrobiano de espectro amplio (sí/no)

Evaluación antropométrica
A los 3, 12, 24 y 48 meses, se midieron el peso (g) y la altura (cm) de los niños por asistentes de investigación capacitados, utilizando protocolos estandarizados. El peso se midió utilizando una balanza electrónica portátil (capacidad de hasta 50 kg y precisión de 10 g) a los tres meses. Para la medición del peso a los 12 y 24 meses, los niños fueron pesados sobre las piernas de sus madres utilizando balanzas SECA 803 (SECA, Alemania) con una precisión de 100 g; el peso del niño se obtuvo como la diferencia entre el peso total (madre e hijo) y el peso de la madre. En todas las evaluaciones, los niños estaban desnudos, y las madres usaban ropa ligera cuando se les pesaba. A los 48 meses, se utilizó una balanza digital portátil Tanita® con una capacidad máxima de 150 kg y precisión de 100 g.
La altura del niño a los 3 y 12 meses se midió utilizando un antropómetro portátil del modelo SANNY® ES2000 con un rango de 20 a 105 cm y precisión de 0,5 cm. A los 24 meses, se utilizó un antropómetro fijo Harpenden® con un rango de 30 a 110 cm y precisión de 0,1 cm, mientras que a los 48 meses se utilizó un Harpenden® fijo con una altura máxima de 2,06 m y precisión de 1 mm. A los 24 y 48 meses, el 90% de las mediciones se realizaron en la clínica de investigación en el Centro de Investigación Epidemiológica. En el 10% restante de los participantes, cuando las mediciones tuvieron que realizarse en el hogar, se utilizaron antropómetros y estadiómetros portátiles validados16.

En cada evaluación de seguimiento, el índice de masa corporal por edad en puntuaciones z se calculó de acuerdo con los Estándares de Crecimiento Infantil de la Organización Mundial de la Salud (OMS)17. Se utilizaron macros WHO ANTHRO para STATA según la metodología recomendada por la OMS18. Para este estudio, el exceso de peso se definió como una puntuación z del IMC por edad ≥ 1 desviación estándar17.

Covariables
Las siguientes variables de confusión se midieron mediante cuestionarios estandarizados y se incluyeron en los análisis: número de embarazos (uno/dos/tres o más); número de consultas prenatales (<6/7 o más); tabaquismo materno durante el embarazo (no/sí); consumo materno de alcohol durante el embarazo (no/sí), hipertensión (no/sí) y diabetes mellitus autoinformada (no/sí) durante el embarazo; color de piel materno (blanco/negro/marrón); edad materna (13-19 / 20-24 / 25-29 / 30-34 / 35 o más); nivel educativo materno (0-4 / 5-8 / 9-11 / 12 años o más); estado civil materno (con pareja/sin pareja) e IMC materno pregestacional (≤ 24,9 / 25 a < 30,0 / ≥ 30,0 kg/m2).

Análisis estadístico
Se utilizaron estadísticas descriptivas para describir y comparar las características sociodemográficas de la cohorte original con la muestra analítica de cada evaluación de seguimiento. Se usaron frecuencias absolutas y relativas para describir el uso de antimicrobianos durante el embarazo. La media y la desviación estándar del IMC por edad en puntuaciones z, así como la prevalencia de exceso de peso en cada edad, se describieron según el uso de antimicrobianos durante el embarazo (como se describió anteriormente).
Las asociaciones de cada variable utilizada para describir el uso de antimicrobianos durante el embarazo con el IMC por edad en puntuaciones z y el exceso de peso en cada edad se examinaron utilizando, respectivamente, modelos de regresión lineal y regresión de Poisson con ajuste para varianza robusta. Se realizaron análisis brutos y ajustados. Se consideraron los posibles factores de confusión, pero solo aquellos asociados con la variable dependiente (valor p < 0,20) se incluyeron en el modelo final. Dado el número de comparaciones y el potencial de error de tipo 1, la interpretación de los hallazgos se basó en la magnitud de las asociaciones (coeficientes de regresión) y el solapamiento de los intervalos de confianza (IC) del 95%. Todos los análisis se realizaron en Stata®15.0

Aspectos éticos
Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Escuela de Educación Física de la Universidad Federal de Pelotas (número de registro CAAE: 26746414.5.0000.5313). En todas las entrevistas se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los padres o tutores legales de los niños.

RESULTADOS
Las características sociodemográficas y de salud de las participantes en la cohorte original y en cada seguimiento se presentan en la Tabla 1. No hubo diferencias marcadas entre la cohorte original y las que participaron en las evaluaciones de seguimiento. En el momento del parto, la mayoría de las mujeres tenían entre 20 y 34 años, tenían piel blanca, tenían pareja, tenían entre 9 y 11 años de educación formal, y casi el 20% de las mujeres eran obesas antes del embarazo. La mayoría de las mujeres reportaron siete o más consultas prenatales (76,1%), el 44,5% tenía solo un hijo, el 16,5% reportó fumar durante el embarazo y el 7,4% consumió alcohol. Una de cada cuatro mujeres reportó hipertensión durante el embarazo y el 8,6% tuvo diabetes gestacional (Tabla 1).
La prevalencia del uso total de antimicrobianos durante el embarazo fue del 43,4% (IC95% 41,9; 44,9). La proporción de mujeres que utilizaron antimicrobianos en cada trimestre fue aproximadamente del 20% (18%, 21% y 21% en el primer, segundo y tercer trimestre, respectivamente); el 30,4% de las mujeres informó uso solo en un trimestre, y el 13,0% informó uso de antimicrobianos en dos o tres trimestres del embarazo. Un tercio de las mujeres utilizó antimicrobianos clasificados como de espectro reducido, y solo el 2,9% utilizó antimicrobianos clasificados como de amplio espectro (Tabla 2). Los antimicrobianos más utilizados fueron cefalexina (23,6%), amoxicilina (15,8%), nitrofurantoína (15,6%) y ampicilina (5,9%) (Tabla suplementaria).
La media del puntaje z de IMC para la edad fue 0,06 (DE= 0,02), 0,68 (DE= 0,02), 0,56 kg/m2 (DE= 0,02) y 1,08 (DE= 0,04), a los tres, 12, 24 y 48 meses, respectivamente. La prevalencia de exceso de peso fue del 17,6% (IC95% 16,5; 18,8) a los tres meses, 39,4% (IC95% 37,9; 40,9) a los 12, 32,4% (IC95% 30,9; 33,9) a los 24 y 43.8% (IC95% 42,2; 45,4) a los 48 meses. En general, no se observaron variaciones marcadas en la distribución del IMC para la edad y el exceso de peso en cada edad según el uso de antimicrobianos durante el embarazo (Tabla 2).
Las asociaciones crudas y ajustadas del uso de antimicrobianos durante el embarazo con el IMC para la edad y el exceso de peso a los tres, 12, 24 y 48 meses se presentan en las Tablas 3 y 4, respectivamente. En general, el uso de antimicrobianos durante el embarazo no se asoció ni con el IMC para la edad ni con el exceso de peso, independientemente de la edad. De las 56 asociaciones investigadas, solo se observaron hallazgos estadísticamente significativos (basados en IC del 95%) en tres ocasiones, aunque con una magnitud pequeña de las asociaciones. Los niños de madres que usaron antimicrobianos durante el segundo trimestre tuvieron en promedio un puntaje z de IMC para la edad 0,12 más bajo a los 3 meses que los niños cuyas madres no usaron antimicrobianos en el segundo trimestre. A los 12 meses, el puntaje z de IMC para la edad fue ligeramente mayor (β: 0,11; IC del 95%: 0,01; 0,20) en los niños cuyas madres usaron algun antimicrobiano durante el embarazo que en aquellos cuyas madres no usaron antimicrobianos. Los niños de 48 meses, cuyas madres usaron antimicrobianos en el primer trimestre del embarazo, tuvieron un mayor riesgo de exceso de peso que aquellos cuyas madres no usaron antimicrobianos en el primer trimestre [RR= 1,13 (IC del 95%: 1,04; 1,23)] (Tabla 4).

DISCUSIÓN
Es bien sabido que la exposición del feto a ciertas sustancias puede afectar muchos aspectos del desarrollo infantil19,20. En este estudio único de cohorte representativa basado en la población, realizado en un gran país de ingresos medianos, utilizamos una variedad de variables de exposición, una lista completa de posibles factores de confusión y dos indicadores del estado nutricional de los niños en cuatro puntos temporales para explorar hasta qué punto el uso materno de antimicrobianos durante el embarazo podría impactar el IMC por edad y el exceso de peso de los niños durante los primeros 48 meses posparto. En general, los hallazgos de este estudio sugieren que el uso de antimicrobianos durante el embarazo no influye en el estado nutricional de los niños hasta los 48 meses de edad.

La proporción de mujeres que usaron al menos un antimicrobiano durante el embarazo en nuestro estudio (43%) fue mayor que la prevalencia de uso de antimicrobianos por mujeres embarazadas en grandes estudios poblacionales realizados en Nueva Zelanda (35,7%)21 y en los Estados Unidos (25,2%)22. Probablemente, esto se deba a la mayor prevalencia de infecciones urinarias (ITU) en las mujeres embarazadas de nuestro estudio, que fue del 45% (datos no mostrados en los resultados), ya que la ITU es la infección más prevalente en mujeres embarazadas23. Otra posible explicación puede ser la población estudiada, ya que proviene de un grupo con ingresos más bajos que en los Estados Unidos y Nueva Zelanda, además de un menor nivel educativo, lo que conduce a un mayor número de infecciones urinarias y genitales. En un estudio realizado en la ciudad de Río de Janeiro, Brasil, con una muestra final de 1.091 mujeres embarazadas, el 45,9% presentó ITU23, datos muy similares a los nuestros.
Además, como se ha informado previamente24, la prevalencia del uso de antimicrobianos tiende a ser más baja en el primer trimestre. Esto puede deberse a la alta prevalencia de infecciones urinarias y genitales en el segundo y tercer trimestre del embarazo25. Asimismo, al inicio del embarazo, las mujeres pueden tener más temor de usar medicamentos debido al riesgo de causar efectos adversos al feto.

Hallazgos de estudios previos que investigaron la asociación entre el uso de antimicrobianos durante el embarazo y el estado nutricional infantil han mostrado resultados contradictorios. Cassidy-Bushrow et al. (2018)26 evaluaron a lactantes de 24 meses y no encontraron evidencia de asociación entre el uso de antimicrobianos durante el período prenatal y el exceso de peso. Similar a nuestros hallazgos, también encontraron una asociación positiva aislada al analizar el uso de antimicrobianos por trimestre de embarazo, aunque con una magnitud pequeña de las asociaciones observadas. Por el contrario, Lin et al. (2020)27 encontraron que, entre 4.909 niños de uno a cuatro años, la exposición a antimicrobianos durante el embarazo se asoció con un mayor riesgo de exceso de peso solo en niñas de 12 meses de edad. En nuestro estudio, se realizaron análisis de sensibilidad que mostraron que las asociaciones observadas no variaron según el sexo (datos no mostrados).

Con respecto al tipo de antimicrobiano utilizado, Cassidy-Bushrow et al. (2018)26 encontraron una asociación significativa entre el uso de macrólidos durante el embarazo con el índice de masa corporal por edad (z-score de IMC 0,37; DE: 0,18; p = 0,039). No encontraron asociación con otros tipos de antimicrobianos26. Los macrólidos son antibacterianos de amplio espectro. En el presente estudio, la mayoría de las mujeres embarazadas utilizaron antimicrobianos de espectro reducido, y no se encontró asociación con el sobrepeso según el tipo de antimicrobiano utilizado.

Revisión sistemática reciente de 23 estudios que analizaron datos de más de 1,2 millones de participantes encontró que la exposición a antimicrobianos durante el período prenatal no está asociada con exceso de peso ni con la obesidad infantil. Sin embargo, en esta revisión se realizaron análisis de subgrupos que indicaron un mayor riesgo de exceso de peso cuando el uso ocurrió en el segundo trimestre del embarazo (RR = 1,13; IC95% CI: 1,06; 1,22; p = 0,001)28. Por lo tanto, los resultados de esta revisión están en concordancia con los hallazgos aislados encontrados en nuestro estudio y en estudios previos29.
Un estudio realizado con 10.000 niños en edad escolar en Dinamarca encontró una asociación entre el uso de antimicrobianos y el exceso de peso en escolares cuyo peso al nacer fue superior a 3.500 g y cuyas madres usaron antimicrobianos durante el embarazo (PR = 1,30, IC 95%: 1,05; 1,61)3. En ese estudio, la exposición a antimicrobianos en el segundo trimestre (PR: 1,39, IC 95%: 1,11; 1,73) y en el tercer trimestre del embarazo (PR: 1,43, IC 95%: 1,17; 1,76) se asoció con un aumento del exceso de peso en niños en edad escolar. Además, la prevalencia de exceso de peso aumentó según el número de antimicrobianos recetados a la madre (p = 0,001), pero no con el tipo de antimicrobiano. En nuestro estudio se realizaron análisis de sensibilidad que no mostraron asociaciones diferenciales según el peso al nacer de los niños (datos no mostrados).

En el estudio de la cohorte de Kaiser Permanente Northern California30, con datos recopilados entre 2007 y 2015, no se encontró un mayor riesgo de obesidad en niños cuyas madres habían controlado infecciones, ya sea por tipo de antimicrobianos o en términos de proporción dosis-respuesta. Sin embargo, las infecciones maternas no tratadas (es decir, aquellas madres que requerían un antimicrobiano pero no lo usaron) se asociaron con un mayor riesgo de obesidad (OR = 1,09, IC: 1,03; 1,16). Estos resultados se confirmaron mediante un análisis de sensibilidad entre hermanos discordantes, es decir, emparejando con niños de la misma madre con embarazo sin infección o que usaron antimicrobianos, lo que permitió un control adicional de factores de confusión no medidos, incluidos los factores genéticos, maternos intrauterinos y familiares.

Deben reconocerse las limitaciones de nuestro estudio. No se evaluó la dieta materna durante el embarazo, la cual puede interactuar directamente con el peso de los niños. Sin embargo, nuestros análisis consideraron el IMC materno previo al embarazo como un posible factor de confusión. El uso de antimicrobianos autoinformado puede llevar a una clasificación errónea, ya que las madres pueden confundir los nombres de los medicamentos o no recordar si usaron antimicrobianos. No obstante, esto puede ser más importante en tratamientos sintomáticos o menos impactantes en el contexto del embarazo, lo cual no es el caso del tratamiento de infecciones. El tiempo y la duración del uso de antimicrobianos no fueron evaluados en nuestro estudio, solo la frecuencia de uso por trimestre de embarazo. Sin embargo, nuestros análisis del número de trimestres en los que se usaron antimicrobianos mostraron resultados similares a los del uso específico por trimestre.

Conclusión
A pesar de las controversias sobre la asociación entre el uso de antimicrobianos durante el embarazo y el exceso de peso en los niños, los hallazgos de nuestro estudio sugieren que el uso de antimicrobianos durante el embarazo puede no tener impacto en el exceso de peso en los niños hasta los 48 meses posteriores al parto.

Fuentes de financiación: Este manuscrito se basa en datos del Estudio de Cohorte de Nacimientos de Pelotas (Brasil) de 2015, realizado por el Programa de Posgrado en Epidemiología de la Universidad Federal de Pelotas, con la colaboración de la Asociación Brasileña de Salud Pública (ABRASCO). La cohorte de Nacimientos de Pelotas (Brasil) de 2015 está financiada por Wellcome Trust (095582). También se recibió financiación para visitas de seguimiento específicas del Consejo Nacional de Desenvolvimento Científico y Tecnológico (CNPq) y de la Fundación de Amparo a la Pesquisa del Estado de Rio Grande del Sur (FAPERGS) y la Pastoral Infantil patrocinó el seguimiento a los veinticuatro meses.

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