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INTRODUÇÃO

O câncer infanto-juvenil (CIJ) compreende os diagnósticos na faixa etária de 0 a 19 anos1. Em 2020 estimou-se 400 mil casos novos e aumento da incidência de casos deste tipo de câncer em todo mundo, sendo mais frequentes, as leucemias, linfomas e tumores do sistema nervoso central2. O CIJ representa em média de 1 a 4 % dos tumores malignos em escala global, podendo variar nos países desenvolvidos cerca de 1%, sendo que nos países em desenvolvimento essa proporção pode chegar até 10%, evento que pode estar relacionado ao acesso em serviços de saúde, bem como maior contaminação química, biológica e industrial2,3. Os cânceres entre crianças e adolescentes são em maioria de natureza embrionária, afetam em grande parte os tecidos sanguíneos e de sustentação e, comportamento clínico diferenciado4.
A importância econômica mundial do mercado de comodities agrícolas, em especial nos países em desenvolvimento reforça a importância de estudos sobre a relação entre exposição parental ocupacional e ambiental aos agrotóxicos e o desenvolvimento do CIJ dado o caráter químico-dependente do setor produtivo do agronegócio5,6.
A literatura científica tem evidenciado a exposição ocupacional e ambiental aos agrotóxicos como importante fator para o desfecho câncer em homens e mulheres adultos7,8,9,10,11,12. A exposição a estes químicos tem sido associada: 1. A utilização em larga escala para produção agrícola resultando em contaminação de ambientes aquáticos, solo, ar e vegetação5,6; 2. A exposição direta dos(as) trabalhadores(as) agrícolas e populações residentes nas proximidades de lavouras13; 3. A exposição aos agrotóxicos de utilização residencial e pela saúde pública para o controle de vetores6.
A exposição parental aos agrotóxicos tem sido apontada pela literatura como importante fator relacionado ao desenvolvimento de cânceres na infância14,15,16,17,18,19,20.
Diante do exposto, o objetivo deste estudo foi descrever e sistematizar os efeitos e características da exposição parental ocupacional e ambiental aos agrotóxicos no desenvolvimento de CIJ através de uma revisão de sistemática.

MÉTODOS
Este estudo foi conduzido a partir de uma revisão sistemática, que pode ser considerada a melhor fonte de evidências sobre determinado desfecho em saúde, na medida em que possibilita a tomada de decisão quanto formas de tratamento, diagnóstico e prevenção21. Esta RSL foi operacionalizada com base nas recomendações da declaração Prisma para revisão de literatura22 e nas proposições de Galvão e Pereira23 para delimitação da pergunta de pesquisa.
A questão norteadora da pesquisa foi delineada de acordo com adaptação do acrônimo PICOS conforme Galvão e Pereira23, onde P (população): crianças e adolescentes entre 0 e 19 anos, I (intervenção): exposição parental aos agrotóxicos, C (comparação): Exposição ocupacional ou ambiental ou residencial, O (outcome – desfecho): Câncer infantil e/ou juvenil e S (Tipos de estudos): Estudos observacionais: caso-controle e coorte.
A partir da estratégia PICO, elaborou-se a pergunta de pesquisa - Quais os efeitos (desfechos) e características da exposição parental ambiental e/ou ocupacional aos agrotóxicos no desenvolvimento de tumores infanto-juvenil? As pesquisas para extração dos dados foram realizadas no período de janeiro a abril de 2023 através das bases de dados Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), Medical Literature Analysis and Retrievel System Online (MEDLINE), US National Library of Medicine (Pubmed), Scientific Eletronic Library Online (SciELO), Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (Lilacs) e Base de Dados em Enfermagem (BDENF) conforme Quadro 1.

Quadro 1. Descritores utilizados na extração dos dados desafios

Foram incluídos estudos de abordagem quantitativa do tipo caso-controle e coorte, nos idiomas português, inglês e espanhol, publicados nos anos de 2003 a abril de 2023. A seleção dos estudos foi realizada com base nos critérios de elegibilidade, a partir da leitura dos títulos e resumos, seguida da leitura dos artigos na íntegra. Foram considerados como critério para inclusão: 1) Títulos: apresentar ao menos duas das palavras-chaves: Exposição ocupacional e/ou Parental (mãe, pai ou os dois); Exposição na gestação, de criança e/ou de adolescente; Câncer em Criança e/ou adolescentes e/ou pessoas Jovens; Exposição intrauterina; Pediatria, Agrotóxico, pesticidas). 2) Resumos: que apresentem a relação entre as palavras-chaves: entre Exposição ocupacional e/ou Parental (mãe, pai ou os dois) e/ou Exposição intrauterina aos Agrotóxico e/ou pesticidas com Câncer em Criança e/ou adolescentes e/ou pessoas Jovens. 3) Texto completo: que responda à pergunta norteadora da pesquisa.
Foram excluídos estudos de revisão de literatura, artigos de opinião, trabalhos duplicados, dissertações, teses, publicações em congressos, relato de experiência ou indisponíveis na versão completa. Também não foram incluídos artigos que delimitaram câncer em adultos sem referência a paternidade ou maternidade e/ou exposição parental; poluição industrial e/ou outra forma de contaminação/intoxicação que não seja por agrotóxicos/pesticidas; estudos que não relacionem a exposição parental aos agrotóxicos com o câncer infantil e/ou juvenil.
As etapas apresentadas foram realizadas por dois pesquisadores em momentos diferenciados, a fim de constatar a homogeneidade da inclusão dos estudos. Em três casos houve permanência da divergência, assim, foi acionado um terceiro pesquisador para análise e parecer quanto a inclusão ou exclusão do texto.
A síntese dos resultados foi realizada por meio da caracterização dos textos quanto a autoria, origem, métodos e técnicas utilizadas, faixa etária, tipo de agrotóxico, tipo de tumor e principais resultados (Quadro 3 e 4). Os achados foram agrupados a partir dos eixos pré-estabelecidos conforme estratégia PICOS – Características ou Efeitos (desfechos). Por meio da categorização temática a partir da análise de conteúdo, foram identificados os núcleos temáticos e as respectivas categorias: Características, 1. Tema: Exposição pelo uso de agrotóxicos residencial – Categorias: Exposição Paterna, Exposição Materna, Exposição Parental (ambos); 2. Tema: Exposição por residir próximo a lavouras – Categorias: Exposição Paterna, Exposição Materna, Exposição Parental (ambos); 3. Tema: Exposição ocupacional – Categorias: Exposição Paterna, Exposição Materna, Exposição Parental (ambos). Efeitos, 4. Tema: Tipos de Câncer infanto-juvenil – Categorias: Sem especificação (Todos os tipos), Leucemias, Tumores renais, Meduloblastoma (MB) e tumor neuroectodérmico primitivo (PNET), Retinoblastoma, Rabdomiossarcoma, Tumores do Sistema Nervoso Central (Quadro 5).

RESULTADOS

Foram identificados 116 artigos nas plataformas de base eletrônicas de dados, sendo 48 artigos na base de dados Medline e 68 artigos na base Pubmed. Após a remoção de 39 artigos duplicados, 79 textos foram eleitos para triagem de títulos. Com a leitura dos títulos, foram excluídas 39 referências, 17 delas não respondiam à pergunta de pesquisa por não tratar de exposição parental a agrotóxicos com desfecho no câncer em crianças ou adolescentes, 11 artigos de revisão (meta-análise, escopo e sistemática), 3 artigos sobre exposição a outros agentes químicos (poluição industrial, sílica e outros metais pesados), 6 artigos que se tratava de cânceres em adultos e 2 com desfecho não câncer (desregulação endócrina e urinária). Ao final, 40 artigos foram elegíveis para triagem por resumo, que após nova triagem, excluiu 16 artigo em razão de 5 não respondiam à pergunta de pesquisa por não tratar de exposição parental a agrotóxicos com desfecho no câncer em crianças ou adolescentes, 2 se tratava de exposições alimentares das crianças, 4 artigos de revisão da literatura e 4 deles não contemplavam o desfecho câncer.
Dos 24 submetidos à triagem pela leitura do texto completo, mais 2 artigos foram excluídos por não por não serem do tipo caso-controle ou coorte, 2 por não estarem disponíveis os textos completos.
Ao final das etapas de triagem, 20 artigos foram eleitos para análise e sistematização dos achados, 19 artigos foram publicados em inglês e 1 artigo publicado em espanhol. Na Figura 1 apresentamos as etapas da triagem.

Figura 1.Fluxograma do processo de identificação, triagem, elegibilidade e inclusão dos artigos da revisão sistemática. Cuiabá, Brasil, 2023.

A caracterização dos estudos incluídos é apresentada no Quadro 3. Em relação ao ano de publicação, observa-se uma média de 1 artigo publicado por ano no período de 2003 a 2023. Em relação as faixas etárias consideradas pelos artigos, 0 a 19 anos apareceu em 4 estudos, 0 a 14 anos em 11 estudos, 0 a 5 anos (1 artigo), 0 a 8 anos (1 artigo), 0 a 9 anos (1 artigo), 0 a 12 anos (1 artigo), 0 a 15 anos (1 artigo).
Sobre os países de origem dos estudos, 10 foram produzidos na América do Norte, sendo 6 nos Estados Unidos da América (EUA), 4 estudos multicêntricos realizados nos EUA e no Canadá; e 5 estudos produzidos na Europa, sendo 3 estudos com origem na França, 1 na Suécia e 1 na Suíça, 1 estudo multicêntrico envolvendo 3 países da Europa; 1 da Ásia, 2 da Oceania (Dinarmarca, Reino Unido, Noruega, Jesuralém (Israel), Austrália e Tasmânia), e 2 artigo com origem na América Latina, sendo 1 estudo do México e 1 da Costa Rica. Sobre os principais métodos utilizados, 16 estudos foram do tipo caso-controle e 4 foram do tipo coorte.
Em relação aos agrotóxicos identificados nos estudos: 1 estudo identificou o tipo de pesticida, 5 estudos relataram todos os tipos de agrotóxicos, 5 estudos apresentaram herbicidas, inseticidas e fungicidas, 4 estudos herbicidas e inseticidas, 2 herbicidas, 1 inseticidas, fungicidas, herbicidas, acaricidas, rodenticidas, molusquicidas e nematicidas, 1 identificou 25 tipos de agrotóxicos, dentre eles os herbicidas (2,4-dichlorophenoxyacetic acid (2,4-D), picloram, glyphosate,paraquat, fluazifop, diuron), fungicidas (foxim, benomyl, triadimefon, mancozeb, chlorothalonil, captafol, quintozene, cyproconazole) e inseticidas (methamidophos, terbufos, carbofuran, deltamethrin, methomyl, lead arsenate, malathion, dichlorvos, oxamyl, Aldrin e fenamiphos). Em relação ao tipo de câncer aos quais as crianças e adolescentes receberam diagnóstico, os tipos morfológicos mais estudados foram as Leucemias, presentes em 6 artigos, 5 artigos estudaram todos os tipos de câncer infanto-juvenis, 1 estudo avaliou os tumores de sistema nervoso central e dois estudos sobre retinoblastoma, um tipo considerado extremamente raro, ademais informações estão descritas no Quadro 2.

Quadro 2. Síntese das características metodológicas dos artigos incluídos na revisão sistemática. Cuiabá, Brasil, 202324-44.

Os principais resultados apresentados pelos artigos incluídos nesta revisão foram são apresentados no quadro 3.

Quadro 3. Síntese dos principais resultados dos artigos incluídos na revisão sistemática, Cuiabá, Brasil, 2023.

Os resultados apresentados no quadro 4 foram categorizados como característica da exposição e desfecho com as respectivas categorias e temas conforme Quadro 424-44.

Quadro 4. Características da exposição parental e os desfechos por meio dos tipos de CIJ avaliados, Cuiabá, Brasil, 2023.

Foram identificadas três subcategorias para a exposição: 1. Exposição pelo uso de agrotóxicos residencial, 2. Exposição por residir próximo a lavouras e, 3. Exposição ocupacional. Na Subcategoria 1, foram identificados três estudos que avaliaram a exposição materna de maneira isolada29,41,31 e sete estudos que avaliaram a exposição materna e paterna26,30,36,38,39,42,43.
Na Subcategoria 2, não foram identificados estudos que vislumbraram aferir exposição parental isolada (apenas materna ou paterna). Evidenciou-se dois estudos que analisaram a exposição de ambos32,37. Na subcategoria 3, três estudos avaliaram a exposição ocupacional paterna de maneira isolada28,33,40 e cinco estudos analisaram a exposição materna e paterna24,25,27,34,35.
Foram identificados diferentes tipos de câncer infanto-juvenil. Na subcategoria sem especificação (Todos os tipos) encontram-se 5 artigos24,25,32,33,39, Leucemias com 7 artigos43,38,35,36 [tipo linfoblástica aguda]28, [tipo aguda]37, Tumores renais foram abordados em 2 artigos26,41, Tumores do Sistema Nervoso Central em 4 artigos27,30,31,42, Retinoblastoma em 2 artigos29,40 e Rabdomiossarcoma34.

DISCUSSÃO
Os resultados dos estudos mostrados acima, demonstram a associação entre a exposição ambiental e ocupacional dos pais e o adoecimento por câncer infanto-juvenil. Para firmar essa hipótese com base na luz da literatura, optamos por avaliar apenas estudos de caso-controle e coorte, ao qual realizam a comparação entre aqueles que tem o diagnóstico da doença e aqueles que não possuem e a exposição de ambos os grupos e aqueles que foram acompanhados ao longo do tempo. Nos estudos de caso-controle que foram a maioria nessa revisão, os controles foram pareados segundo sexo, faixa etária e raça/etnia, encontrados através de contatos telefônicos informados pelos casos, discagem aleatória e de base hospitalar, ou seja, internados em outros hospitais que eram referências de outros agravos e doenças que não o câncer. Nos estudos de coorte, o tempo máximo de acompanhamento dos casos foi de 25 anos25,37 e média 15 anos de acompanhamento27,33.
Ao avaliar o tempo de exposição parental seja ela em nível domiciliar ou ocupacional, nota-se que a maioria dos estudos avaliou e encontrou associação entre a exposição do tempo anterior a três meses antes da gestação43, um ano antes da gestação35,36,42 durante a gestação26,28,30,35,38 e após o nascimento da criança30,38,42, levando a confirmar demais estudos que fortalecem que o câncer infantil advém de alterações epigenéticas e embrionárias44.

CARACTERÍSTICAS DA EXPOSIÇÃO PARENTAL OCUPACIONAL E AMBIENTAL

A literatura analisada evidencia a associação entre exposição parental ocupacional e/ou ambiental aos agrotóxicos com o desenvolvimento do CIJ, apresentando como principais características da exposição ambiental a utilização de agrotóxicos em residências, exposição ocupacional parental com o trabalho rural e contato direto com os agrotóxicos e com menor impacto, residir nas proximidades de área de produção agrícola.
Na exposição ambiental aos agrotóxicos de uso doméstico, alguns estudos demonstram que associação apenas a exposição materna26,29,35, sendo que o para a exposição paterna, a maior parte das associações encontradas foram apenas as ocupacionais aos agrotóxicos agrícolas27,39 devido em sua maioria pelo tamanho da amostra das mulheres que referiram não ser expostas aos agrotóxicos no ambiente de trabalho, mas sim no ambiente doméstico. Ainda na exposição ambiental, mas no componente de residir próximo a lavouras, foi encontrada associação entre o aumento do risco de desenvolver leucemias e morar próximo a plantação de uva37.
Todavia, evidencia-se também a ausência de um dado importante, a exposição ocupacional materna isolada. Oesterlund et al.9 indicaram um limite de informações científicas sobre a exposição ocupacional de mulheres. Em se tratando de efeitos da exposição parental no câncer infantil, há um prejuízo a ser resolvido pela produção científica tendo em vista que a exposição ocupacional maternas pode apresentar características diferentes45,46. Como exemplos, a exposição ocupacional no trabalho direto nas lavouras como ocorrido com homens, como também, no auxílio do preparo da calda para pulverização, na lavagem de embalagens de agrotóxicos, na limpeza de residências contaminadas pela deriva de agrotóxicos próximas às lavouras, como a higienização de roupas utilizadas nos processos de pulverização47, que não deve ser considerada exposição residencial, dada a sua característica direta de exposição ao agrotóxico aplicado na lavoura e o caráter ocupacional da ação realizada pelas mulheres. Além disso, a exposição ocupacional materna pode apresentar efeitos específicos, dentre eles o abortamento espontâneo48 e a malformação congênita49, envolvidos diretamente na saúde materno-infantil. Assim, a falta do dado isolado desta característica na exposição materna pode estar produzindo lacunas na maior compreensão dos efeitos no câncer infantil.
Evidencia-se também, a ausência de análise isolada da exposição parental ao uso de agrotóxicos em caráter residencial, que no contexto discutido, pode ser também reflexo da invisibilização do trabalho rural feminino, pela falta do reconhecimento da profissão ou até mesmo por um cuidado não remunerado, causando prejuízos no que tange ao direito de cidadania e diretos trabalhistas e refletindo também na produção acadêmica, principalmente por estudos conduzidos por homens nos países da Europa e EUA50. Podemos observar que a exposição materna é vista apenas no âmbito residencial, desconsiderando que ela pode ser uma trabalhadora rural e ter sido exposta no ambiente de trabalho, como acontece nos países da África subsaariana, onde as produtoras rurais representam 80% dos postos de trabalho51.

EFEITOS DA EXPOSIÇÃO PARENTAL OCUPACIONAL E AMBIENTAL

A maioria dos estudos avaliaram as Leucemias43,38,35,36,27,28,37, seguido de todos os tipos de câncer24,25,33,39 e em menores proporções o tipo Rabdomissarcoma com apenas um estudo34.
Segundo as estimativas globais, os cânceres infanto-juvenis mais incidentes no mundo são as Leucemias e seus subtipos, esse fato pode explicar que a maioria dos estudos estejam relacionados a esse tipo23. Além disso, os estudos apontaram que a tanto a exposição materna quanto paterna apresentou associação, quando essa ocorre em período anterior a gestação, durante a gestação e após o nascimento da criança, sugerindo que os danos do agrotóxico à saúde dos pais, quanto de seus filhos38.
Um estudo de base populacional conduzido através de uma pesquisa de campo aplicação de inquérito de morbidade autorreferida no Brasil, especificamente em municípios do interior no estado de Mato Grosso, identificou que morar próximo a lavouras a uma distância de 90 a 300 metros, esteve associada a indivíduos adultos e crianças que referiram ter casos de cânceres e residirem em municípios de grande produção agrícola13.
Quando a exposição parental ocupacional aos agrotóxicos, os estudos encontraram associação com os Linfomas e as Leucemias24, tumores ósseos e sarcomas de partes moles25. Nas exposições materna, aos agrotóxicos de uso doméstico, segundo o grupo químico, os estudos mostraram associações entre ser expostos a inseticidas com os tumores do Sistema Nervoso central30 e tumores renais, com agrotóxicos do grupo químico herbicida e inseticida26. Assim como, a exposição a inseticidas organoclorados35 e fungicidas27 está associada as leucemias.
Assim como, foi observada maior proporção de Leucemias em crianças cujos pais tinham a ocupação de jardineiro/agricultor/enfermeiro e foram expostos no ambiente de trabalho no período perinatal28. Nota-se que maioria dos estudos aqui identificados, a fim de minimizar o viés de seleção, utilizaram outras variáveis sociodemográficas de ajuste, como os hábitos de vida, de saúde dos pais e condições de nascimento dos casos também foram avaliadas.
Aparentemente, exposições parentais como o simples fato do cuidado com o gramado ou no cuidado do pragas domésticas durante a gestação e após o nascimento da criança, apresentaram associação com os Tumores de sistema nervoso central30,31,42. Além do uso de produtos para o controle de pediculose nas crianças casos, também apresentaram aumento no risco de desenvolvimento das leucemias, confirmando a hipótese de que a exposição da criança é um fator de risco para o desenvolvimento desse tipo de câncer38.
Nesse sentido, é importante destacar que o desenvolvimento de um câncer hematopoiético como a Leucemia requer um tempo mínimo de exposição e latência de 1,5 a 15 anos, que condiz com a faixa etária dos cânceres infanto-juvenis52,53,54. Assim, a vulnerabilidade acentuada das crianças aos agrotóxicos relaciona-se com a ausência ou baixa produção de enzimas de intoxicação em seus fígados, menor senso de perigo, comportamento mão-boca, facilitando a ingestão de pesticidas. Considera-se que a criança se torna mais suscetível a exposições externas e acidentais aos agrotóxicos e que elas ocorram em ambiente doméstico55.
Outro ponto que merece destaque é a ausência de estudos realizados no Brasil. É de interesse discutir essa lacuna, pois o Brasil é considerado o maior consumidor de agrotóxicos do mundo, mesmo não sendo o maior produtor agrícola, perdendo para os países da União Europeia (UE) e Estados Unidos (EUA)6. Segundo Pignati et al.56 apenas no ano de 2015, foram utilizados mais de 899 milhões de litros em todo território brasileiro, com destaque para o estado de Mato Grosso, que utilizou mais de 200 milhões de litros nesse mesmo ano. O princípio ativo mais utilizado no mundo e no Brasil é o Glifosato, ocupando 60% de todo comércio mundial57 foi objeto de análise em alguns dos estudos identificados nessa revisão. Da classe dos herbicidas, o glifosato é utilizado principalmente na cultura da Soja e foi considerado pela IARC, como provavelmente cancerígeno (Grupo 2A), apresentando evidências científicas de associação entre a exposição e o adoecimento por linfomas não-Hodkign58. Destaca-se que o Brasil apresenta normas, legislações e fiscalização consideradas deficitárias para o controle da utilização de agrotóxicos no território6,59, com maior tolerância da presença destes químicos nas águas, no solo e no ar em comparação com outros países como os europeus60.
Além disso, uma revisão sistemática conduzida por Mendez et al.61 identificaram que além de efeitos cancerígenos com o adoecimento por linfomas, as leucemias e câncer de próstata, o Glifosato e os componentes de sua formulação (o surfactante/diluente POEA (cancerígeno e proibido na UE), formaldeido (cancerígeno) e o N-nitrosoglifosato (cancerígeno) provoca efeitos negativos na saúde reprodutiva humana, animal e de estudos In-Vitro. A discussão acerca desse princípio ativo é de extrema importância, pois mesmo com o posicionamento de entidades de pesquisa, a UE quer prorrogar sua licença por mais 10 anos62,63 (Anvisa, 2020; Abrasco, 2019).
Um estudo produzido no Brasil, identificou a carcinogenicidade do Roundup, nome comercial do glifosato. A exposição mesmo que em baixas doses, consideradas aceitáveis pelos limites de ingesta diária (IDA) ao agente químico causou um efeito proliferativo de aumento de células desordenadas que contribuíram para o crescimento de nódulos tumorais na glândula tireoide, além disso, nas amostras analisadas, 58% apresentaram morte celular64. Junto com o glifosato, outros ingredientes ativos como a Malationa, inseticida que era amplamente utilizado na saúde pública, com o nome popular de “fumacê”, para o combate de vetores transmissores do doenças, como a dengue65 e o Diazinon um inseticida de uso proibido nos EUA e EU estiveram associados aos cânceres de pulmão, linfomas não-Hodgkin e Leucemias58.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Esse estudo buscou identificar as publicações disponíveis na literatura sobre a associação entre a exposição parental ambiental e ocupacional aos agrotóxicos e o desenvolvimento de câncer em crianças e adolescentes. Aqui, pôde-se concluir que do total de estudos analisados, apenas os artigos de Carozza et al.32 e Grufferman et al.34 não identificaram associação. Os demais evidenciaram associação ou uma chance aumentada entre a exposição parental e o desenvolvimento de todos os tipos de cânceres em crianças e adolescente, com destaque para as leucemias. Tal associações foram identificadas em todos os tipos de exposição parental (pré-concepção, gestação ou na primeira infância), principalmente pelos agrotóxicos dos grupos químicos herbicidas e inseticidas organofosforados.
Como limites, identifica-se a heterogeneidade dos estudos incluídos que dificulta a comparabilidade entre os resultados encontrados tendo em vista as diferentes formas de mensuração da exposição parental. Todavia, esta é a primeira RSL que avaliou a associação para todos os tipos de cânceres infanto juvenis com exposição parental ambiental e ocupacional a agrotóxicos. Evidencia-se a necessidade de estudos que preencham as lacunas aqui identificadas: (I) estudos coorte e caso-controle produzidos no Brasil, (II) estudos que avaliam a exposição ocupacional feminina e, (III) estudo sobre a exposição ao glifosato, com o desfecho CIJ.
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