Abstract(resumo):

Introdução: A pandemia de COVID-19 impôs desafios sem precedentes aos sistemas de saúde em nível global, com altas taxas de hospitalização e mortalidade, justificando a adoção emergencial de intervenções farmacológicas em vários países, incluindo o Brasil. Objetivo: Descrever os tratamentos administrados e avaliar o risco de mortalidade entre pacientes hospitalizados com COVID-19 no Brasil. Métodos: Estudo retrospectivo foi baseado em dados secundários do Sivep-Gripe disponíveis no período de janeiro de 2022 a agosto de 2024. Para a análise dos dados foi usada a regressão de Poisson para estimar o risco relativo de mortalidade, considerando variáveis demográficas, clínicas e tratamentos administrados. Resultados: Foram analisados 1.721 casos. Pacientes tratados com Nirmatrelvir-Ritonavir, Molnupiravir ou Baricitinibe apresentaram 2,52 (IC 95%: 1,76 – 3,62), 4,02 (IC 95%: 2,77 – 5,82) e 3,96 (IC 95%: 2,93 – 5,36) vezes mais risco de mortalidade, respectivamente, em comparação aos tratados com Remdesivir. A análise sugere que o Remdesivir mais eficaz para pacientes graves, reduzindo a mortalidade. Conclusão: Os resultados reforçam que Remdesivir deve ser considerado uma opção preferencial no tratamento de casos graves de COVID-19 no Brasil, apoiando a formulação de políticas públicas de saúde.

Keywords(palavra-chave):

COVID-19, Mortalidade, Tratamento Farmacológico, Brasil.

Content(conteúdo):

INTRODUÇÃO
A COVID-19, descrita como a primeira grande pandemia global na era digital, impôs desafios sem precedentes aos sistemas de saúde globais1. Até 3 de março de 2024, a Organização Mundial da Saúde (OMS) registrou 774.834.251 casos e 7.037.007 mortes2. No Brasil, Ministério da Saúde reportou 38,729,836 casos e 711,249 óbitos3, posicionando o país como o segundo em mortalidade absoluta nas Américas, atrás apenas dos Estados Unidos.
As respostas iniciais à pandemia, como distanciamento social, uso de equipamentos de proteção individual (EPIs), e lockdowns, demonstraram efetividade no controle da transmissão4-6. Assim, destacam os estudos de Aquino et al.5 e Cowling et al.7 a importância dessas intervenções com reduções nas taxas de infecção em diversas regiões. Do ponto de vista fisiopatológico, o SARS-CoV-2 infecta células epiteliais pulmonares via receptor ACE2, desencadeando uma resposta inflamatória sistêmica (tempestade de citocinas) que pode evoluir para síndrome do desconforto respiratório agudo em casos graves, justificando o uso de antivirais para mitigar a replicação viral8. Essa compreensão fundamentou o uso de antivirais, como remdesivir, para mitigar a replicação viral9.
Globalmente, avanços em testagem em massa, rastreamento de contatos, campanhas educativas sobre prevenção e cooperação internacional fortaleceram a resposta à pandemia10. A OMS destacou a importância dessas estratégias em seus relatórios, com exemplos de sucesso em países que implementaram testagem ampla e campanhas educativas10. A vacinação emergiu como um pilar central, com evidências indicando redução de casos graves e mortes, embora não garanta imunidade completa, devido à alta transmissibilidade do vírus11, como detalhado em relatórios da OMS sobre vacinas10.
No Brasil, o tratamento é estratificado pela gravidade. Para casos leves a moderados, cuidados paliativos e monitoramento são recomendados, enquanto casos graves ou críticos, frequentemente hospitalizados, requerem intervenções mais intensivas12. Medicamentos como remdesivir, dexametasona, Lopinavir /ritonavir e, em alguns casos, tocilizumab são utilizados, além de suporte como ventilação mecânica, alinhando-se às diretrizes do National Institutes of Health e da Associação Brasileira de Medicina13-16. A controvérsia em torno de medicamentos como hidroxicloroquina, promovidos inicialmente pelo governo, foi expressiva entre especialistas, mas estudos posteriores desaconselharam seu uso devido à falta de evidência17,18.
A situação no Brasil reflete a heterogeneidade da crise global, com características estruturais locais moldando os impactos. Fatores como a grande população, desigualdades socioeconômicas e limitações no sistema de saúde19 intensificaram os desafios.
Este estudo tem como objetivo descrever o tratamento administrado e avaliar o risco de mortalidade entre pacientes hospitalizados com COVID-19 no Brasil, focando no uso de medicamentos antivirais como Remdesivir, Nirmatrelvir-Ritonavir e Molnupiravir, num contexto de recursos limitados e alta carga de doença.
MÉTODOS
Participantes e fontes de dados
Esta coorte retrospectiva avaliou casos graves de COVID-19 em pacientes hospitalizados no Brasil, utilizando dados o Sistema de Informação de Vigilância Epidemiológica da Gripe (Sivep-Gripe), uma base pública mantida pelo Ministério da Saúde que registra casos de síndrome respiratória aguda grave20.
O período de janeiro de 2022 a agosto de 2024 foi selecionado por refletir a disponibilidade de dados no Sivep-Gripe e a incorporação de antivirais como Nirmatrelvir-Ritonavir (Paxlovid), molnupiravir, baricitinibe (Olumiant), remdesivir, azitromicina (isoladamente ou em combinação com outros fármacos), entre outros no Brasil. Foram incluídos pacientes de todas as idades com diagnóstico confirmado de COVID-19, hospitalizados por ao menos 24 horas e com informações de tratamento disponíveis. Dos 304.664 casos registrados, 1.721 foram analisados após exclusão de registros incompletos (Figura 1). Os dados disponíveis para hospitalizados de janeiro de 2022 até 05 de agosto de 2024, abrangeram tratamentos com Nirmatrelvir-Ritonavir, Molnupiravir, Baricitinibe, Remdesivir, azitromicina e outros, considerando apenas casos com desfechos registrados (alta ou óbito). Após obtenção dos dados, foi realizada o procedimento de limpeza de dados e preparado para análises estatísticas.
A coleta de dados foi realizada por meio da ficha de notificação compulsória de internações graves por COVID-19 do Sivep-Gripe, completada pelas equipes hospitalares. Pacientes com sintomas de doença respiratória aguda, exibindo dois ou mais sintomas como febre, calafrios, dor de garganta, dor de cabeça, tosse, coriza, perda de olfato ou paladar, além de sinais como dispneia, desconforto respiratório, pressão no tórax, saturação de oxigênio abaixo de 95% em ar ambiente, ou cianose, foram classificados como casos graves de COVID-19.
Exposições e Desfecho
As exposições foram definidas como os tipos de tratamento administrados para COVID-19, categorizados em seis grupos: (1) Nirmatrelvir combinado com Ritonavir (Paxlovid); (2) Molnupiravir (Lagevrio); (3) Baricitinibe (Olumiant); (4) Remdesivir; (5) Azitromicina, isolada ou associada a outros fármacos; e (6) Outros medicamentos. O desfecho foi o óbito por COVID-19, identificado a partir da evolução clínica do paciente, registrada em uma variável pré-existente com quatro categorias: cura/recuperação, óbito, óbito por outras causas e ignorado. Para esta análise, as categorias "óbito por outras causas" e "ignorado" foram excluídas, restringindo o evento de interesse a óbitos cuja causa básica foi COVID-19.
Covariáveis
As covariáveis foram agrupadas em três categorias principais: (i) Demográficas e Clínicas: sexo (feminino/masculino), idade em ano completo (0-20/21-50/51-60/61-70/71 ou mais), e a presença de comorbidades específicas como obesidade, cardiopatia, doença hematológica, asma, diabetes mellitus, doença neurológica, pneumopatia, distúrbios de imunodeficiência e doença renal. Todas as variáveis das comorbidades foram categorizadas como sim/não; (ii) Internação em UTI: Que classifica a admissão na UTI em três grupos (sim, não, ignorado), excluindo da análise os indivíduos na categoria “ignorado”.
As comorbidades foram identificadas pelas equipes hospitalares através da análise dos registros nos prontuários dos pacientes. A ficha de notificação do Sivep-Gripe, no campo 35, indaga sobre a presença de fatores de risco ou comorbidades, seguida de uma lista de 12 comorbidades a serem marcadas21. Após o preenchimento do formulário, os dados são inseridos em um sistema de informações online. Os indivíduos que marcaram "Sim" foram considerados como portadores de comorbidades, enquanto aqueles que marcaram "não" ou deixaram o campo em branco foram considerados sem comorbidades. Para cada comorbidade avaliada, os indivíduos na categoria "ignorado" foram excluídos das análises.
Análise estatística
As variáveis independentes e o desfecho foram inicialmente explorados por meio de análises descritivas e posteriormente a bivariada para investigar as relações entre as variáveis independentes e o desfecho, adotando intervalos de confiança de 95% (IC95%).
Para estimar a razão de risco relativo (RR) para óbito por COVID-19, empregou-se a técnica de regressão de Poisson com estimação de erros padrão robustos, tanto em modelos não ajustados quanto ajustados, mantendo um nível de significância estatística de p < 0,05. A análise incluiu testes de colinearidade entre as variáveis independentes e avaliação do ajuste do modelo através da comparação de pseudo R² e log pseudolikelihood. Essa avaliação foi feita comparando modelos que variavam em complexidade desde apenas desfecho e tratamento até modelos mais completos, incluindo sexo e idade. Com falta de informação de dados nas variáveis, foi realizada análise de incompletude de variáveis. Entre os 3464 casos que foram marcados como “Sim” recebeu tratamentos por COVID-19, foi realizado análise complementar comparando de acordo com as variáveis, os incluídos nas análises com informação sobre o tipo de tratamento recebido e excluídos. Além disso, foi realizada análise de sensibilidade na qual incluímos os 67 óbitos por outras causas com intenção de ver se afeitas as estimativas.
Os cálculos estatísticos foram realizados usando o software Stata 15.0 (Stata Corp., College Station, Texas, EUA). O estudo cumpriu com as diretrizes éticas estabelecidas pela Resolução nº 466 do Conselho Nacional de Saúde.
RESULTADOS
Durante o período de avaliação, 304.664 hospitalizações por COVID-19 foram registradas, das quais 66.045 tinham informações sobre o tratamento recebido. Dentre de eles 4059 tem resposta “Sim” recebeu tratamentos por COVID-19. Destes 2160 pacientes tinham dados detalhados sobre o tipo de tratamento, e 1,721 com informação sobre desfecho e covariáveis foram incluídos na análise final (Figura 1).
Dos pacientes analisados, 50,8% (875) eram do sexo masculino e 73,7% (1,267) tinham 61 anos ou mais. Além disso, 42,3% (728) apresentavam doenças cardíacas, e 42,8% (736) foram admitidos em UTI (Tabela 1). Na análise complementar, não teve diferença entre os incluídos nas análises e os que não tinha informação sobre tipo de tratamento recebido de acordo com as variáveis sexo (p=0,506), idade (p=0,054), morte por COVID-19 (0,487) e algumas variáveis de doenças estudadas. Porém, existe diferença na variável admissão na UTI sendo 42,8% e 33,2% dos incluídos e excluídos foram admitidos na UTI respectivamente. Em relação aos tratamentos administrados, 217 pacientes (12,6%) receberam Nirmatrelvir/ritonavir, 83 (4,8%) foram tratados com Molnupiravir, 373 (21,7%) com Baricitinibe, 420 (24,4%) com Remdesivir, e 183 (10,6%) foram tratados apenas com Azitromicina ou em combinação com outros medicamentos. Outros medicamentos foram administrados a 446 pacientes (25,9%).
A distribuição de casos hospitalizados por COVID-19, com dados sobre o tratamento recebido, variou de acordo com a unidade de federação e região (Tabela 2). A Tabela 3, mostra que, pacientes com 71 anos ou mais receberam uma proporção maior de todos os medicamentos, especialmente Remdesivir (342; 69,9%) e Azitromicina (181; 63,7%). Indivíduos sem cardiopatias receberam uma maior proporção de todos os medicamentos, exceto Remdesivir, que foi mais frequentemente administrado a pacientes com cardiopatias (251; 51,3% versus 238; 48,7%, p<0,001). Pacientes obesos apresentaram um uso elevado de Remdesivir e outros medicamentos (38; 7,8% e 40; 7,5%, respectivamente, p=0,034). Além disso, pacientes com distúrbios de imunodeficiência representaram uma proporção elevada nos tratamentos com Remdesivir (80; 16,4%) e Nirmatrelvir/ritonavir (34; 12,9%). Nos grupos de tratamento, a admissão na UTI foi frequente em pacientes tratados com Remdesivir (326; 66,9%) e Molnupiravir (47; 49,5%).
A associação entre o tratamento recebido e o óbito por COVID-19 indicou que, comparados aos pacientes tratados com Remdesivir, aqueles que receberam Nirmatrelvir-Ritonavir, Molnupiravir ou Baricitinibe tiveram um risco relativo de morte significativamente maior, de 2,52 (IC 95%: 1,76–3,62), 4,02 (IC 95%: 2,77–5,82) e 3,96 (IC 95%: 2,93–5,36), respectivamente (Tabela 4).
DISCUSSÃO
Este estudo evidencia a complexidade do manejo de pacientes hospitalizados com COVID-19 no Brasil, com destaque para o desempenho diferencial dos antivirais Remdesivir, Nirmatrelvir-Ritonavir e Molnupiravir. A predominância de pacientes do sexo masculino e idosos na amostra reflete tendências globais que indicam maior severidade da COVID-19 nestes grupos. Por exemplo, um estudo randomizado realizados no 2020 com 397 pacientes22, que investigou o impacto da duração do tratamento com Remdesivir em pacientes graves, sugeriu que regimes mais longos podem ser benéficos para certos subgrupos de pacientes.
A eficácia dos tratamentos antivirais, especialmente do Remdesivir, é uma questão chave neste estudo. O relatório final realizado em 2020 com pacientes hospitalizados com COVID-19, indicou que o Remdesivir foi associado a uma melhora no tempo de recuperação, o que está em linha com as observações do nosso estudo sobre a associação do uso de Remdesivir com menores taxas de mortalidade23. Além disso, pesquisas anteriores destacaram a capacidade do Remdesivir em promover recuperação acelerada23,24. Estudo in silico, realizado em 2023, sugerem que o Remdesivir pode atuar no bloqueio do SARS-CoV-2, modulando a resposta imunológica25. O SARS-CoV-2 infecta células epiteliais pulmonares via receptor ACE2. O Remdesivir, um análogo nucleotídico interage com o ACE2 e concomitantemente atuam na modulação da cascata de coagulação prevenindo o estado de hipercoagulabilidade25. Assim a droga, inibe a RNA polimerase dependente de RNA do SARS-CoV-2, bloqueando a replicação viral26,27. Quando a droga é administrada por via intravenosa, alcança concentrações terapêuticas rápidas em pacientes críticos, reduzindo a carga viral e a resposta inflamatória associada, conforme estudo de Pagliarin et al.25.
Existe uma controvérsia sobre os benefícios do uso de molnupiravir no tratamento da COVID-19. Alguns estudos sugerem a eficácia deste medicamento em casos leves a de COVID-1928-30, enquanto outros enfatizam sua menor eficácia quando comparado ao nirmatrelvir/ritonavir31 ou ao cuidado médico habituais32. Por outro lado, as diretrizes de tratamento sugerem o molnupiravir como uma alternativa quando outras opções são inapropriadas ou indisponíveis33.
Além dos antivirais, a pesquisa sobre tratamentos para COVID-19 tem explorado uma gama de terapias. Os anticorpos monoclonais bamlanivimab e etesevimab, usados isoladamente ou em combinação, podem reduzir a carga viral em pacientes com COVID-19, uma abordagem terapêutica que pode complementar o uso de antivirais34. Estes achados convergem com os achados do estudo de revisão feito por Mahase35 abordando diversas estratégias terapêuticas em investigação para COVID-19, incluindo antivirais, anti-inflamatórios e tratamentos de suporte, refletindo a dinâmica da pesquisa em tratamentos para a doença. Enquanto isso, outras oferecem uma visão global sobre a eficácia de medicamentos antivirais, sublinhando a importância de ensaios clínicos robustos na validação das opções de tratamento36.
A dexametasona, um corticoide, demonstrou reduzir a mortalidade em pacientes com COVID-19 que necessitam de suporte respiratório, evidenciando a relevância de terapias anti-inflamatórias no tratamento da doença, especialmente em casos graves36. Portanto, este estudo realça a necessidade de uma abordagem de tratamento multifacetada para a COVID-19 no Brasil, considerando tanto as terapias antivirais quanto as opções anti-inflamatórias e de suporte, e enfatiza a importância da contínua avaliação clínica e adaptação das estratégias terapêuticas à luz das evidências emergentes.
Por outo lado, análise regional dos dados sobre o tratamento recebido revelou variações que podem estar relacionadas às diferenças na gestão da pandemia, acesso a medicamentos e protocolos de tratamento entre as unidades de federação. Essas diferenças regionais são cruciais para entender a dinâmica da pandemia no país e podem ajudar a identificar áreas de melhoria na distribuição de recursos e na implementação de estratégias de tratamento.
A ausência de detalhes sobre o tempo de início do tratamento após a hospitalização impede uma análise precisa da janela terapêutica ótima e sua relação com os desfechos em mortalidade. Não foi possível estabelecer relações causais diretas entre os tratamentos administrados e os desfechos, sugerindo a possibilidade de viés de seleção, onde os pacientes receberam tratamentos específicos baseados em seu estado clínico e não de forma aleatória. Por isso, não podemos descartar a presença de confusão residual nas estimativas de riscos relativos por falta de ajuste para variável socioeconômica. Ademais, a variável “cor da pele” não foi incluída no ajuste devido a incompletude dos dados. Neste contexto, a generalização dos resultados para outras populações pode ser limitada, dado o contexto específico do Brasil com suas nuances regionais, sociais e econômicas, além de poucas informações disponíveis sobre tratamento por COVID-19.
CONCLUSÃO
Os resultados reforçam a relevância do Remdesivir como preferencial no manejo de casos graves de COVID-19 em pacientes hospitalizados no Brasil, mostrando a associação com menor mortalidade em comparação a outros antivirais avaliados. Os achados destacam a necessidade de estratégias terapêuticas diferenciadas para estágios avançados da doença, sugerindo que o Remdesivir potencialmente pode ser priorizado em protocolos clínicos, especialmente em contextos de alta demanda e recursos limitados. Adicionalmente, as variações regionais observadas no acesso a tratamentos apontam para desigualdades na implementação de políticas de saúde, que requerem ações direcionadas para garantir equidade. Assim, os resultados podem contribuir para a formulação de políticas direcionadas ao tratamento de casos graves de COVID-19 no Brasil.
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