Abstract(resumo):

Este trabalho objetivou avaliar o efeito da vacinação no Brasil contra a COVID-19 pelo estudo de correlações. Realizou-se um estudo ecológico que abordou a quantidade de casos, estratificando-os pelas variantes de preocupação (VOC) do SARS-CoV-2 e suas sublinhagens, óbitos, cobertura vacinal e índice de restrições, avaliando a relação dessas variáveis por meio do coeficiente de correlação tau de Kendall (?). Foi possível observar uma forte correlação entre o aumento da cobertura vacinal, total de vacinações (?=-0,702, p<0,001, IC95% [-0,723; -0,679]) e indivíduos imunizados (?=-0,717, p<0,001, IC95% [-0,737; -0,695]), e a redução de novos óbitos. Observou-se também relação na redução de novos casos, no entanto consideravelmente mais fraca. Quando se estratifica pelas VOC, destaca-se o observado na Ômicron e suas sublinhagens, cuja vacinação mostrou-se incapaz de conter, sugerindo que a correlação negativa (?=-0,199, p<0,001, IC95% [-0,249; -0,141]) da quantidade de casos estimados e do índice de restrições pode ser parte da explicação. A pandemia de COVID-19 necessitou de um esforço coeso e global para seu enfretamento, sendo inegável o efeito da vacinação na diminuição de novos casos e óbitos para a população brasileira, todavia, nota-se a importância da combinação destas medidas com outras ações preventivas.

Keywords(palavra-chave):

SARS-CoV-2; Programa Nacional de Imunizações; Pandemias.

Content(conteúdo):

Introdução
Ao final de 2019, o escritório chinês da OMS (Organização Mundial de Saúde) recebeu a informação de casos de pneumonia com causa desconhecida na cidade Wuhan – China1. Esta situação continua a evoluir até que em 30 de janeiro de 2020, seguindo o conselho do Emergency Committee convened under the International Health Regulations (em tradução livre para o português: Comitê de Emergência convocado sob o Regulamento Sanitário Internacional), o diretor geral da OMS, Tedros Adhanom, declarou uma Emergência de Saúde Pública de Importância Internacional. Este é considerado o mais alto nível de alerta da OMS, sendo aplicado para o controle do surto global de COVID-19 o chamado Coronavirus Disease 2019 (cujo significado na língua portuguesa é “doença por coronavírus 2019”), perdurando este estado de emergência até 05 de maio de 2023. Nesta data somavam-se quase 7 milhões de mortes relacionadas à COVID-19 notificadas a OMS, entretanto, o número estimado poderia passar de 20 milhões2.
Uma das medidas para o controle da COVID-19 foi a vacinação, essa iniciou em janeiro de 2021 no Brasil após forte pressão da sociedade sobre o governo federal3. No Brasil, certos fatores influenciaram negativamente a capacidade de resposta. Para alguns autores, o comando nacional e centralizado para enfrentamento da pandemia não ocorreu 4. Outro ponto a ser levado em conta foi a disputa entre os entes federativos Brasileiros - União, Estados, Municípios e o Distrito Federal5.
Soma-se a isso a preocupação que surge com as novas infecções, ainda mais quando avaliamos no contexto das variantes de preocupação (variants of concern, VOC), pois estas podem escapar de forma total ou parcial da imunidade previamente adquirida. O conhecimento das mutações que estas carregam é um passo inicial para que estudos demonstrem a efetividade dessa proteção6. Para que isso ocorra deve existir rastreamento da propagação e deriva genética viral do SARS-CoV-27. Apesar da maioria das mutações terem pouco ou nenhum efeito nas propriedades virais, algumas podem afetar a infectividade, patogenicidade, desempenho das vacinas, terapias e diagnósticos disponíveis, e outras medidas de controle social e/ou de saúde pública. As VOCs podem causar impacto substancial na capacidade dos sistemas de saúde em prestar cuidados eficazes aos doentes, exigindo grandes intervenções no âmbito da saúde pública8. A momento, as VOCs têm letras gregas atribuídas em sua classificação, sendo estas denominadas Alfa, Beta, Gama, Delta e Ômicron9.
Uma das plataformas que permitiu o acompanhamento dessas mudanças genômicas foi o Global Initiative on Sharing All Influenza Data (GISAID). Esta vigilância inclui dados clínicos, epidemiológicos e de sequenciamento genético. Para o SARS-CoV-2, milhões de sequenciamentos estão disponíveis na plataforma, e em meados de fevereiro de 2024 este número ultrapassava os 16 milhões10. Um dos projetos que usa os dados do GISAID é o CoV-Spectrum, cujo objetivo é auxiliar a rastrear VOC e facilitar sua identificação precoce, permitindo uma visão multifacetada da variante11. Outra base de dados que permitiu melhor entendimento da pandemia de COVID-19 foi o Our World In Data (OWID). Acredita-se que uma das principais razões pelas quais não se alcançou maior progresso sobre o conhecimento, por exemplo, da cadeia epidemiológica e características de agentes infeciosos, é justificado pelo uso precário de pesquisas e dados existentes12.
Este trabalho teve por objetivo avaliar o efeito da vacinação no Brasil no enfretamento da COVID-19 através de correlações, desde sua implementação até o final do estado de emergência declarado pela OMS, através de algumas variáveis como o índice de restrições, quantidade de óbitos e casos estratificados pelos números estimados por VOC e sublinhagens. Tal estudo permitiu encontrar pontos de melhoria que podem ser implementados como medidas de prevenção para pandemias vindouras.

Materiais e Métodos
Realizou-se um estudo ecológico sintetizando a quantidade de casos de COVID-19, estratificados por VOC e sublinhagens do SARS-CoV-2, óbitos e dados de cobertura vacinal. Posteriormente, realizou-se correlações a fim de avaliar o comportamento dessas variáveis na população brasileira.
O período abordado foi de 01/01/2020 a 05/05/2023, com extração de dados de forma geral por meio da base OWID, que extrai parte de seus dados do World Health Organization Coronavirus Dashboard. Nomeadamente, novos casos (suavizados) – novos casos confirmados de COVID-19 (suavizados por 7 dias), novos óbitos (suavizados) – novas mortes atribuídas a COVID-19 (suavizados por 7 dias), população – população estimada pela Nações Unidas, vacinações totais – total de doses administradas da vacina para COVID-19, indivíduos imunizados – número total de indivíduos que receberam todas as doses prescritas pelo protocolo vacinação inicial para a COVID-19, doses de reforço – quantidade de doses além do protocolo de vacinação inicial para a COVID-1912.
O índice de restrições (Stringency Index) é calculado pelo Oxford COVID-19 Government Response Tracker, sendo baseado na média de nove métricas, cada uma assumindo um valor entre 0 e 100, sendo exemplificadas por: fechamento de escolas e de locais de trabalho; cancelamento de eventos públicos; restrições a aglomerações, transporte público, a viagens domésticas e internacionais; medidas que visem a permanecia em domicílio e campanhas de informação pública13.
Os dados referentes as VOC e suas sublinhagens foram obtidos no dia 17/05/2024, por meio do CoV-Spectrum, que utiliza sequências genômicas advindas do GISAID e do NCBI GenBank, posteriormente executando o Nextclade para obtenção de sequências alinhadas, atribuindo o clado, mutações e posicionamento filogenético11.
As informações foram tabuladas no software Microsoft Excel®, em sua versão Microsoft 365. A análise estatística fora realizada por meio do software JASP 0.18.2, utilizando-se o coeficiente de correlação tau de Kendall, em vista da repetição de valores causados pela suavização das medidas que, por vezes, tem coleta espaça, seguindo as recomendações encontradas no guia de Goss-Sampson14. Para as correlações com as VOC, excluiu-se aquelas sem casos mensuráveis. Este critério de exclusão objetivou uma melhor exploração dentro do seu período de dominância e o longo período explorado. Os gráficos apresentados nesse trabalho foram gerados pelo software OriginPro, versão 2024. Todos os dados utilizados, bem como os arquivo de salvamento dos programas supracitados encontram-se disponíveis no link: https://doi.org/10.48331/scielodata.GDVK7C.
Para todas as análises estáticas considerou-se significante o valor de p ? 0,05 interpretando-se as correlações conforme as recomendações de Schober e Schwarte15. Utilizou-se a técnica de intervalo de confiança por bootstrap com 1.000 réplicas, colorindo-se as células com correlações significativas em tons conforme seus valores: as negativas coloriam-se em azul e as positivas em vermelho.

Resultados
De acordo com a Tabela 1, faz-se necessário detalhar as doses reforço, estas obtiveram uma cobertura de 58,70%, pressupondo somente uma dose por individuo, embora existissem aqueles que receberam mais de uma dose de reforço. Quanto a quantidade de casos, destacar-se que não há uma distinção por indivíduos. Pressupondo que cada um infectou-se somente uma única vez e esta foi elencada na base OWID, verificou-se que 17,39% da população brasileira teria se infectado com o SARS-CoV-2 e que 0,33% evoluíram ao óbito relacionado a COVID-19.
A Figura 1 mostra a relação entre a quantidade de novos casos e óbitos e a progressão da vacinação no Brasil. A primeira vacinação registrada no OWID ocorreu no dia 17/01/2021, sendo o primeiro esquema completo no dia 05/02/2021. As doses de reforços iniciaram-se 02/09/2021, cerca de sete meses após o início da vacinação.
É interessante destacar, também na Figura 1, a inversão, dentro da proporcionalidade das medidas estudadas no gráfico, entre a quantidade de casos e a de óbitos ocorrida em 08/01/2022, esta mostra visualmente uma mudança observável na letalidade do COVID-19. Nesse momento, a cobertura de indivíduos imunizados era de 66,82%, com 13,1% de cobertura por dose de reforço, sendo também observado uma tendência de redução ao índice de restrições, bem como o início de dominação pela variante Ômicron (Figura 2).
Na Tabela 2 observa-se a quantidade estimada de casos para cada VOC e suas sublinhagens. A maior quantidade de casos foi causada pela VOC Ômicron, seguida pela Gama. Já a Beta teve uma baixa quantidade de sequenciamentos, sendo excluída dos testes de correlação realizados posteriormente. A quantidade de cobertura dos sequenciamentos frente a quantidade de casos variou consideravelmente, tendo seu ápice durante a epidemia provocada pela VOC Delta e suas sublinhagens.
Na Figura 2 observa-se a relação entre a quantidade de novos casos e óbitos relacionados a COVID-19 frente as VOC e suas sublinhagens. Vale ressaltar que geralmente existe uma dominação por cada uma das VOC a partir da Gama. Nota-se que os picos de óbitos que ocorrem dentro do período dessas três últimas VOC tornam-se cada vez mais tênues com o decorrer do período observado.
Na Tabela 3, em sua primeira parte, observa-se a relação entre algumas variáveis caracterizantes da progressão da vacinação no Brasil frente aos óbitos e casos ocasionados pela COVID-19. Destaca-se a forte correlação entre o aumento da cobertura vacinal, total de vacinações (? =-0,702, p<0,001, IC95% [-0,723; -0,679]) e indivíduos imunizados (?=-0,717, p<0,001, IC95% [-0,737; -0,695]), e a redução de novos óbitos. Existe também correlação na redução de casos, todavia consideravelmente mais fraca do que a ligada a redução de óbitos, total de vacinações (?=-0,408, p<0,001, IC95% [-0,443; -0,370]) e indivíduos imunizados (?=-0,409, p<0,001, IC95% [-0,446; -0,370]). Para as doses de reforço, a correlação com os novos casos torna-se bem mais tênue, porém, ainda apresenta correlação moderada para a redução de óbitos relacionados a COVID-19 (?=-0,546 p<0,001, IC95% [-0,582; -0,509]).
Na segunda parte da Tabela 3, agora estratificada por VOC e suas sublinhagens, nota-se uma correlação entre as variantes, sendo a Alfa sucedida de forma mais forte pela Gama quanto a quantidade de óbitos. Durante o período de dominação pela Gama, a correlação coincide com o início do esforço de vacinação, mantendo-se crescente com o passar do tempo. Porém, não se observou correlação para as VOC Delta e Ômicron. O total de vacinações e imunizações correlaciona-se com a redução da quantidade de casos das VOC Alfa e Gama, com correlação tênue para a Delta e insignificante para a Ômicron.
As doses de reforço correlacionaram-se com a redução de casos das variantes Gama e Delta, mas não para Ômicron (?=-0,081, p=0,015, IC95% [-0,189; 0,016]). Urge destacar que, durante os últimos dois picos de casos da Ômicron, existiu uma diminuição na progressão do avanço das doses de reforço e notável redução do índice de restrições (Figura 1).
O índice de restrições correlaciona-se positivamente com as VOC Alfa e Gama, enquanto para a Ômicron (?=-0,199, p<0,001, IC95% [-0,249; -0,141]) essa relação passa a ser fracamente negativa, ou seja, existe uma relação que quando ocorre o aumento de casos, existe uma diminuição do índice de restrições, ou vice-versa (Tabela 3). Tal achado pode ser um dos motivos que justificaria a incapacidade da vacinação conter efetivamente a variante Ômicron.

Discussão
O enfrentamento da pandemia iniciou-se com medidas não-farmacológicas, como o fechamento de escolas, distanciamento social, isolamento de casos sintomáticos e de indivíduos idosos16. A suplementação dessas medidas com o uso de vacinas era vista como uma forma de tornar essas ações preventivas ainda mais efetivas, principalmente se existisse priorização de grupos populacionais, como os idosos e indivíduos vulneráveis17. Ambas as ações, não-farmacológicas e farmacológicas (imunização por vacinas), eram embasadas por modelos matemáticos quanto o seu benefício16,17.
Esse sinergismo também era importante no controle de variantes, principalmente quando se fala de VOC. Por exemplo, em um modelo epidêmico descobriu que uma rápida taxa de vacinação diminui a probabilidade de uma variante resistente. Diante disso, destaca-se que quando ocorreu um relaxamento das intervenções não-farmacológicas em um momento em que a maioria dos indivíduos da população havia sido vacinada, a probabilidade de aparecimento de variantes resistentes aumentou consideravelmente18.
Esse tipo de ausência de comportamento sinérgico, como o observado na redução do índice de restrições (Figura 1 e Tabela 3), pode ser parte da explicação para a variante Ômicron que teve uma explosão de casos, apesar da cobertura vacinal crescente e considerável. Todavia, a quantidade de óbitos observáveis foi menor do que para as VOC e suas sublinhagens antecedentes, como bem destacado pela Figura 2. Este achado foi já observado por Moura e colaboradores, no período de 2020 a 2022. Os autores caracterizam três ondas da COVID-19, bem como o efeito da imunização na redução da mortalidade na segunda e terceira onda, sendo esta última atribuída a VOC Ômicron, todavia a vacinação não foi capaz de conter os novos casos. É nesse período que ocorre o maior pico já observado de novos casos desta doença4.
Ademais, é importante destacar a efetividade da vacinação, cuja evidência foi comprovada por Victora e colaboradores, que avaliaram o impacto da vacinação na mortalidade de idosos brasileiros, durante o período de ampla transmissão da VOC Gama. O rápido aumento da cobertura vacinal para esta população reduziu a mortalidade relativa frente a indivíduos mais jovens, estimando que se as taxas de mortalidade se mantivessem no patamar do período de pré-vacinação, 43.802 mortes adicionais ocorreriam até o final do período estudado19.
Desta feita, esse estudo avaliou as correlações de diversas variáveis, demonstrando a relação entre a diminuição da quantidade de casos e óbitos à partir do esforço de programas vacinais. A quantidade de novos óbitos relacionados a COVID-19 foi fortemente relacionada negativamente a vacinação, ou seja, com o aumento da cobertura vacinal existiu uma diminuição dos óbitos relacionados a esta doença. Quando isso é estratificado por VOC, a quantidade de novos óbitos relacionou-se com os casos observados para as primeiras variáveis (Alfa e Gama), momento em que o esforço de vacinação era crescente no país.
Devemos salientar que o surgimento de variantes do SARS-CoV-2 e suas sublinhagens mostrou que podem ocorrer reinfecções, apesar da imunidade adquirida causada pela primoinfecção ou pela vacinação. Um estudo que usou dados advindos da Holanda, entre março e agosto de 2021, mostrou um risco aumentado de infecção pelas VOC Beta, Gama e Delta em comparação a Alfa após a vacinação, sendo esse risco maior entre 14 e 59 dias pós-vacinação em comparação com >60 dias. Todavia, contrastando com a imunidade induzida pela vacina, não houve risco aumentado de reinfecção com variantes Beta, Gama ou Delta em relação à variante Alfa em indivíduos com imunidade induzida por infecção20. Outros estudos mostraram que, durante o período da VOC Delta, a primoinfecção conferia uma melhor resposta imunológica do que a vacinação sem infeção prévia. De qualquer forma, a combinação da vacinação e da infeção prévia induziu uma melhor proteção imunológica. No entanto, a infeção primária acarreta um risco de hospitalização ou morte, especialmente em pessoas idosas ou em indivíduos com comorbidades 21,22.
No Brasil, a variante que se correlacionou mais fortemente com os óbitos foi a Gama (Figura 2 e Tabela 3), sendo necessário destacar o ocorrido na cidade de Manaus, no estado do Amazonas, que pelo aumento da taxa de infecção e gravidade do quadro teve seu sistema de saúde local levado ao colapso23, alcançando valores elevados de casos e óbitos de março a junho de 2022, com um pico de 3000 óbitos por dia, por meio da média móvel24.
Esta VOC foi primariamente detectada em pacientes que retornavam ao Japão após passagem pelo Amazonas e apresentava doze mutações, incluindo três na região do RBD (Receptor Binding Domain, cujo significado é “domínio de ligação ao receptor”)25. Tendo seu início coincidente com as festas de fim de ano24, observa-se um considerável relaxamento das medidas de controle nos meses prévios, como observado na queda do índice de restrições na Figura 1. Esta variante mostrou-se mais transmissível do que as outras variantes previamente em circulação nesta região. Tal fato pode ser justificado pelas mutações no RBD de sua proteína Spike sendo possível observar também uma maior carga viral em comparação a outras variantes25,26.
No caso das correlações para as doses de reforço, estas foram capazes de reduzir consideravelmente a quantidade de novos casos da VOC Delta. Para esta VOC, a avaliação dos soros de indivíduos vacinados com as vacinas BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) e ChAdOx1 (Oxford/AstraZeneca), amplamente utilizadas no Brasil, demonstrou capacidade de neutralização desta VOC. O acúmulo de mutações nas VOC demonstra o risco de deriva antigénica e subsequente redução na eficácia de uma vacina. Por isso se faz necessário, ao longo do tempo, que vacinas de reforço sejam baseadas em variantes atualizadas para este vírus27.
A VOC Ômicron no Brasil insere-se na terceira onda de transmissão do SARS-CoV-2, esta inicia em dezembro de 2021, novamente coincidindo com o período de fim de ano e um considerável relaxamento de medidas de controle. Esta VOC e suas sublinhagens tornam-se rapidamente predominantes24. Esta foi identificada inicialmente em Botswana28 e na África do Sul29. Passando a ser considerada a mais divergente das variantes pela OMS desde o seu início, evoluindo geneticamente e antigenicamente, com uma quantidade cada vez maior de sublinhagens e mutações. Algumas destas são caracterizadas por possuírem capacidade de evasão da imunidade populacional, além de infectar preferencialmente o trato respiratório superior em vez do inferior, quando comparado com as VOC anteriores9.
Vale ressaltar que o ensaio de neutralização realizado com indivíduos sul-africanos vacinados com a BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) mostrou que, para a VOC Ômicron, o escape à imunidade adquirida não tinha sido completo, pois ainda havia ocorrido soroneutralização, embora com menor força em comparação a VOC Beta e ao vírus ancestral com a mutação D614G. As cepas ancestrais com esta mutação foram responsáveis pela primeira onda de infecções pelo SARS-CoV-229. Isso sugere que a vacinação recente, ou doses de reforço, podem aumentar o nível de neutralização e promover proteção contra as formas severas da infecção pela VOC Ômicron28. Salienta-se que a atualização das vacinas pode melhorar sua capacidade neutralizante, como o observado em um artigo brasileiro realizado na cidade Barreiras (Bahia), mostrando que indivíduos vacinados com a versão bivalente da vacina atualizada para as sublinhagens da Ômicron (BA.4?5) tiveram maior capacidade de neutralização, até mesmo para o vírus original e para algumas sublinhagens dessa VOC30.
Para o período estudado não foi possível observar correlações significantes para o esforço da vacinação frente redução de casos para Ômicron, mas como discutido anteriormente, a vacinação é somente parte da equação para o controle de novos casos e óbitos de uma variante, não devendo interpretar como ausência de eficácia da vacina frente a essa variável. A própria diminuição do índice de restrições mostra parte da explicação para o ocorrido, porém este índice não avalia a real obediência da população às medidas preventivas, e sim as políticas governamentais implementadas.
Deve-se compreender que a proteção de um indivíduo começa antes mesmo de sua exposição a um patógeno, sendo compreendida, em parte, pelo Sistema Imunológico Comportamental, campo de estudo que sugere que os humanos e outros animais têm um conjunto de adaptações psicológicas que permite detectar a ameaça de uma doença e ativar comportamentos que evitem a exposição a um determinado patógeno. Em um estudo realizado na Croácia, entre a primeira e segunda onda da COVID-19, o gênero, idade, risco pessoal percebido, confiança na ciência, aversão aos germes e crença na segunda onda, organizadas em ordem crescente, foram correlacionadas positivamente com a intenção de aderir às recomendações não-farmacológicas. Para a vacinação, apenas a crença na segunda onda e a confiança na ciência foram preditores positivos significativos, sendo essas correlações mais intensas em comparação às medidas não-farmacológicas31.
Comparando esses resultados com os obtidos em nosso estudo percebe-se uma realidade distante da brasileira. Todavia, deve-se refletir como a pandemia da COVID-19 poderia ter sido abreviada caso existisse uma relação mais forte de confiança para com a ciência e uma compreensão mais efetiva dos riscos e impactos da COVID-19 nos indivíduos, não sendo esta considerada como um simples resfriado ou gripe. Atitudes individuais e coletivas podem contribuir no reforço e estabelecimento de uma efetiva política de vacinação. A sapiência é parte essencial desse processo, devendo ser clara, verdadeira e disponível amplamente a todos os brasileiros.

Conclusão
A pandemia da COVID-19 causada pelo SARS-CoV-2 surpreendeu a população mundial, necessitando de um esforço coeso e global para seu enfretamento. O fim de seus efeitos ainda está em um horizonte distante, todavia é inegável o efeito da vacinação na diminuição de casos e óbitos para a população durante o período estudado. Quando se estratifica essas comparações para as VOC do SARS-CoV-2, a imunização inicial reduziu o aparecimento de novos casos para as VOC Alfa, e ainda mais fortemente para a Gama, a mais mortal das VOC. As doses de reforço reduziram fortemente as notificações de novos casos da VOC Delta. Para a Ômicron não foi possível observar correlações com o esforço vacinal, embora não seja atestado de inefetividade vacinal, uma vez que outras variáveis como a diminuição da implementação de medidas não-farmacológicas podem estar influenciando essa relação, como observado na redução do índice de restrições nesse período. Para a VOC Beta não foi possível realizar correlações em vista da pequena quantidade de casos detectados no Brasil.

Agradecimentos
Agradecemos a todos os indivíduos que se fizerem presente nesse trabalho por sua contribuição indireta, destacando aqueles que fazem parte do Our World in Data (OWID), do Oxford COVID-19 Government Response Tracker (OxCGRT), do CoV-Spectrum, do Global Initiative on Sharing All Influenza Data (GISAID) e do Jeffrey’s Amazing Statistics Program (JASP).

Financiamento
O presente trabalho foi realizado com apoio da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) – Código de Financiamento 001, FAPEPI (Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado do Piauí) e do CNPq, Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico – Brasil.

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